奧馬珠單抗（Omalizumab），商品名為Xolair、茁樂，是一種基因重組人源化IgG單克隆抗體，能選擇性地與人免疫球蛋白E結(jié)合，抑制IgE與高親和力的IgE受體（FcεRI）在肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的結(jié)合，從而減少過敏性介質(zhì)的釋放。常見劑型為注射劑，可用于治療成人、6歲及以上兒童的中重度持續(xù)性哮喘、18歲及以上人群慢性鼻竇炎伴鼻息肉、1歲及以上人群的IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)、12歲及以上人群慢性自發(fā)性蕁麻疹。
奧馬珠單抗注射劑嚴(yán)重的不良反應(yīng)可見惡性腫瘤和過敏反應(yīng)、皮炎、瘙癢；注射部位反應(yīng)、損傷、發(fā)熱、發(fā)紅、燒灼感；還可發(fā)生頭暈、耳痛、關(guān)節(jié)痛、病毒感染等。
奧馬珠單抗是由美國Genentech、諾華集團和美國Tanox公司共同開發(fā)，2003年6月20日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在美國上市，2017年，奧馬珠單抗在中國批準(zhǔn)上市，且已納入中國《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2023年)》，2018年EAACI（歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會）/GA2LEN（全球變態(tài)反應(yīng)和歐洲哮喘協(xié)作組）/EDF（歐洲皮膚病學(xué)論壇）/WAO（世界變態(tài)反應(yīng)組織）指南也已經(jīng)將奧馬珠單抗列為慢性蕁麻疹的三線治療藥物。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
1、用于治療成人、6歲及以上兒童的中重度持續(xù)性哮喘。對氣喘性致敏原呈皮膚陽性反應(yīng)，吸入性皮質(zhì)激素不能控制這些中、重度持續(xù)性哮喘癥狀時，該品能減少這些患者哮喘加重的發(fā)生率。
4、1歲及以上人群的IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)。
5、適用于12歲及以上人群慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU，以前稱為慢性特發(fā)性蕁麻疹（CIU），不明原因的慢性蕁麻疹）。
用法與用量
過敏性哮喘：中、重度病例可靜脈給予該品2.5μg/kg或5.8μg/kg（按血清IgE的ng/ml計），同時口服和（或）吸入皮質(zhì)激素。其中，第1、第2、第4天給予半量，繼后每2周給予全量1次，共20周；對于氣喘性致敏原呈皮膚陽性反應(yīng)，而吸入性皮質(zhì)激素又不能控制這些具有中、重度持續(xù)性哮喘癥狀的患者，推薦皮下給予一次150~375mg，每2~4周1次。
過敏性鼻炎：①常年性鼻炎：皮下給予16μg/kg（按血清IgE的U/ml計），每4周皮下注射1~2次。②季節(jié)性鼻炎：皮下給予150~300mg，每3~4周1次，用藥次數(shù)依據(jù)血清總IgE而定(IgE水平>150U/ml時，每3周1次；IgE水平為30~150U/ml時，每4周1次)。
IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)：75mg至600mg皮下注射，每2或4周一次。通過治療開始前測量的血清總IgE水平（IU/mL）和體重（kg）確定劑量（mg）和給藥頻率。
慢性自發(fā)性蕁麻疹：150或300mg皮下注射，每4周一次。劑量不依賴于血清IgE水平或體重。
制劑與規(guī)格
預(yù)灌封注射液：75mg:0.5ml、150mg:1ml、300mg:2ml；
凍干粉針劑：150mg。
藥理機制
該品是將中國倉鼠卵巢細胞組織混懸液在含有慶大霉素的培養(yǎng)基里培養(yǎng)而得到的基因重組人源化IgG單克隆抗體，能選擇性地與人免疫球蛋白E結(jié)合，抑制IgE與高親和力的IgE受體（FcεRI）在肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的結(jié)合，從而減少過敏性介質(zhì)的釋放。在特異反應(yīng)性患者中還能減少FcεRI的數(shù)量。該品的作用有以下特點：
1、與游離IgE結(jié)合，不與IgG和IgA結(jié)合；
2、阻斷IgE與其高親和力受體結(jié)合；
3、不與結(jié)合在肥大細胞或嗜堿粒細胞上的IgE結(jié)合；
4、抑制產(chǎn)IgE培養(yǎng)細胞合成IgE。
藥代動力學(xué)
該品靜脈給藥后1~2h，血漿IgE開始下降，單次或多次靜脈給藥，血漿IgG顯著抑制的持續(xù)時間均為2~4周。靜脈給予2mg/kg負荷劑量后，在第7、第14、第28、第56和第70天給予5次1mg/kg，2周內(nèi)均達到Css（平均血藥濃度）（>300000ng/ml），皮下給藥7~8天可達Cmax（最大血藥濃度），如在第1、第7和第14天給予0.15mg/kg，每2周給予相同劑量的治療方案，達Cmax的時間也出現(xiàn)在2周內(nèi)（Css約為2000ng/ml）。皮下給藥后Vd（表觀分布容積）為78ml/kg，生物利用度為62%。能否進入乳汁尚不清楚。總CL為2.4ml/kg，消除t1/2為20~26天。
風(fēng)險與禁忌
不良反應(yīng)
1.嚴(yán)重的不良反應(yīng)可見惡性腫瘤和過敏反應(yīng)、皮炎、瘙癢。
2.注射部位反應(yīng)、損傷、發(fā)熱、發(fā)紅、燒灼感、刺激感、蜂窩形成、疼痛、發(fā)炎、硬結(jié)，多在用藥后1h發(fā)生，一般持續(xù)8h。
3.還可發(fā)生頭暈、耳痛、關(guān)節(jié)痛、腿痛、腰痛、病毒感染、上呼吸道感染、鼻竇炎和咽炎。
特殊人群用藥
1.盡管妊娠期安全等級為B，但因該品可引起較重的不良反應(yīng)，不推薦妊娠期婦女使用該品。
2.<12歲兒童的用藥安全性和有效性尚未確定。
3.哺乳期婦女使用時，應(yīng)暫停哺乳。
禁忌與慎用
1.對該品或其他抗體制劑過敏者。
2.急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)患者慎用。
3.肝、腎功能不全患者慎用。
藥物相互作用
尚未對奧馬珠單抗進行正式的藥物相互作用研究。在哮喘、CRSwNP（慢性鼻旁竇炎伴鼻息肉）和IgE介導(dǎo)的食物過敏患者中，尚未評估同時使用XOLAIR和變應(yīng)原免疫療法。在CSU患者中，尚未研究XOLAIR與免疫抑制療法聯(lián)合使用。
風(fēng)險提示
2009年7月16日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布信息，宣布正在對奧馬珠單抗的一項中期研究結(jié)果進行安全性評估。該項研究提示，與對照組相比，奧馬珠單抗可能增加心血管和腦血管不良事件的風(fēng)險。
奧馬珠單抗經(jīng)批準(zhǔn)用于中重度持續(xù)性哮喘的成年患者和青少年（12歲或以上）患者，這些患者的氣源性致敏原檢測為陽性，且無法通過吸入性糖皮質(zhì)激素控制病情。此項名為“中重度哮喘患者的臨床療效和長期安全性評價”(EXCELS)的研究是一項針對近5000名接受奧馬珠單抗治療的患者的觀察性研究，對照組大約納入了2500名未接受奧馬珠單抗治療的患者。其主要目的是為了評估五年中使用奧馬珠單抗治療的長期安全性。受試者為12歲及以上的中重度持續(xù)性哮喘發(fā)作且氣源性致敏原檢測為陽性的患者。
根據(jù)奧馬珠單抗制藥商基因泰克（Genentech）公司所提交的中期數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，奧馬珠單抗治療組患者出現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心律失常、心肌病、心力衰竭、動脈性肺動脈高壓、腦血管疾病、栓塞、血栓形成及靜脈炎事件均有不同比例的增加。
美國食品藥品監(jiān)督管理局不建議對奧馬珠單抗處方信息進行修改，也不建議患者目前停用此藥。在EXCELS研究評估完成之前，醫(yī)護人員和患者應(yīng)了解處方信息中所描述的風(fēng)險與效益，并及時從EXCELS研究中獲知有關(guān)心腦血管不良事件風(fēng)險的最新信息。
FDA有義務(wù)向公眾發(fā)布正在進行的藥品安全性評估的早期結(jié)果，但就這些數(shù)據(jù)還未得出任何結(jié)論。FDA將與基因泰克公司合作以獲取進一步的資料，并將繼續(xù)審查這些中期結(jié)果的有效性和局限性。FDA將在完成中期安全性數(shù)據(jù)分析后公布所有新的結(jié)果。
歷史
1906年，Clemens von Pirquet首次提出“過敏”的概念。1966年，美籍日本科學(xué)家Ishizaka夫婦在豚草過敏患者血清中首次分離出γE球蛋白。1967年，瑞典科學(xué)家GunnarJohansson與HansBennich從骨髓瘤患者中發(fā)現(xiàn)了新型骨髓瘤蛋白(IgND)，其理化性質(zhì)與Ishizaka夫婦發(fā)現(xiàn)的γE球蛋白十分相似。
1968年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將這種抗體正式命名為IgE。1989年，Hans Bennich與Gunnar Johansson發(fā)現(xiàn)了IgE高親和力受體（FceRI）的結(jié)構(gòu)。
臨床數(shù)據(jù)
成人和>12歲兒童的哮喘
通過三種隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗。入選患者年齡12~76歲，中度至重度持續(xù)性哮喘至少1年，且皮膚試驗反應(yīng)為常年陽性氣源性致敏原。在所有試驗中，奧馬珠單抗的劑量均基于體重和基線血清總IgE濃度。該試驗要求所有患者的基線IgE在30~700IU/ml之間，體重不超過150kg。給予至少0.016mg/kg/IU(IgE/mL)的奧馬珠單抗或匹配每4周期間的安慰劑劑量。每4周奧馬珠單抗的最大劑量為750毫克。
在所有三項試驗中，哮喘發(fā)作均定義為需要的哮喘惡化全身性皮質(zhì)類固醇治療或基線ICS劑量加倍。大多數(shù)發(fā)作在門診進行管理，患者接受了藥物治療系統(tǒng)性的類固醇。兩組的住院率無顯著差異，接受安慰劑治療的患者總體住院率較低。在發(fā)生急性加重的患者，其急性加重嚴(yán)重程度的分布為治療組之間相似。
慢性鼻竇炎伴鼻息肉
18歲及以上成人患者通過2項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗評估奧馬珠單抗的安全性和有效性，患者每2或4周接受一次奧馬珠單抗或安慰劑，治療24周，隨后4周隨訪期。所有患者均接受背景鼻用莫米松治療包括治療期和5周導(dǎo)入期。在隨機分組前，患者是否要求有鼻息肉評分確定的雙側(cè)息肉證據(jù)(NPS)≥5，每個鼻孔NPS≥2。此外，還要求患者每周進行平均鼻部檢查，在這兩項試驗中，與接受安慰劑的患者相比，接受奧馬珠單抗治療的患者在第24周的NPS和每周平均NCS中較基線有統(tǒng)計學(xué)意義的改善。
IgE介導(dǎo)的食物過敏
奧馬珠單抗的安全性和有效性在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的食物過敏試驗中進行了評估，該試驗納入了168名對花生和至少兩種其他食物過敏的1歲至56歲以下的成人患者和兒童患者，這些患者對花生和至少兩種其他食物過敏，包括牛奶、雞蛋、小麥、腰果、榛子、或核桃（即研究過的食物）。試驗招募了出現(xiàn)劑量限制癥狀（例如，中度至重度皮膚、呼吸道或胃腸道癥狀）的患者，在篩選雙盲安慰劑對照食物挑戰(zhàn)（DBPCFC）期間，對其他兩種食物（牛奶、雞蛋、小麥、腰果、榛子或核桃）分別服用單劑量≤100毫克花生蛋白和≤300毫克蛋白質(zhì)。有嚴(yán)重過敏反應(yīng)（定義為神經(jīng)功能受損或需要插管）病史的患者被排除在研究之外。患者被隨機分配2：1接受皮下劑量的奧馬珠單抗或安慰劑，該劑量基于治療開始前測量的血清總IgE水平（IU/mL），并持續(xù)16至20周。經(jīng)過16至20周的治療，每位患者都完成了由安慰劑和他們研究的3種食物中的每一種組成的DBPCFC，結(jié)果顯示奧馬珠單抗治療的緩解率(68%)高于安慰劑(5%)。
慢性自發(fā)性蕁麻疹
奧馬珠單抗治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的安全性和有效性，在兩項安慰劑對照的多劑量臨床試驗中進行了評估，持續(xù)時間為24周和12周。患者每4周接受奧馬珠單抗75mg、150mg或300mg或安慰劑皮下注射，此外還接受24或12周的H1抗組胺藥治療基線水平，然后是16周的清除觀察期。共納入640例患者（165例男性，475例女性）進行療效分析。大多數(shù)患者為白人（84%），中位年齡為42歲（范圍12-72歲）。
在CSU試驗1和2中，接受奧馬珠單抗150mg或300mg的患者在第12周時每周瘙癢嚴(yán)重程度評分和每周蕁麻疹計數(shù)評分相對于基線的下降幅度大于安慰劑。顯示了CSU試驗1的代表性結(jié)果；在CSU試驗2中觀察到類似的結(jié)果。
使用情況
奧馬珠單抗是由美國Genentech、諾華集團和美國Tanox公司共同開發(fā)，主要用于對常規(guī)哮喘治療效果不佳的中重度哮喘，尤其對于肺功能降低的患者，對使用大劑量糖皮質(zhì)激素和近期哮喘發(fā)作者的療效更明顯，2003年6月20日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在美國上市，在歐洲，奧馬珠單抗獲準(zhǔn)作為附加療法用于改善嚴(yán)重持續(xù)性變應(yīng)性哮喘患者的哮喘控制。2017年，奧馬珠單抗在中國批準(zhǔn)上市。2018年EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南已經(jīng)將奧馬珠單抗列為慢性蕁麻疹的三線治療藥物，2018年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該藥物的新型預(yù)充式注射器配方。2022年4月14日，奧馬珠單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療“采用H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人和青少年（12歲及以上）慢性自發(fā)性蕁麻疹患者”。
化學(xué)信息
CAS號：242138-07-4
ATC號：R03DX05
分子結(jié)構(gòu)：奧馬珠單抗由兩條450-或451個氨基酸殘基組成的重鏈和兩個218個氫基酸殘基組成的輕鏈構(gòu)成。兩條重鏈都含有連接在蛋白骨架的Asn301低聚糖鏈。
分子量:約為150,000道爾頓。
貯藏：遮光，2~8℃保存。運輸途中應(yīng)在30℃以下。
專利信息
開發(fā)靶向IgE抗體的主意最初是由一個位于休斯頓的小型生物制藥公司Tanox提出的。Tanox為其申請了相關(guān)專利，隨后還對該抗體進行了人源化(TNX-901)，最終與Ciba-Geigy攜手共同開發(fā)抗IgE抗體。然而，在與Tanox接洽后不久，Genentech就啟動了一個類似的治療哮喘的抗IgE抗體的項目，即為后來的奧馬珠單抗。Tanox認為Genentech侵犯了其商業(yè)秘密，在與Genentech協(xié)商無果后，Tanox提起訴訟。這時候，Tanox遞交的專利申請也陸續(xù)在美國獲得了授權(quán)。在長達三年的糾紛之后，Genentech和Tanox達成了庭外和解。約定對各自擁有的專利進行交叉許可，并由Genentech、Novartis和Tanox三方共同對Genentech現(xiàn)有的抗IgE單抗進行開發(fā)、制造和商業(yè)化，上市后的奧馬珠單抗由Novartis進行生產(chǎn)。注射用奧馬珠單抗的活性成分專利在中國和美國分別于2016年和2018年到期。專利到期后，多家企業(yè)開始申請按照生物類似藥路徑進行研發(fā)，以期開發(fā)出與原研藥相似的生物制品。在中國，已有企業(yè)成功開發(fā)出奧馬珠單抗的生物類似藥并獲批上市。例如，邁博藥業(yè)的注射用奧馬珠單抗α（CMAB007）于2023年5月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)上市，成為中國首個獲批的奧馬珠單抗生物類似藥。此外，石藥集團巨石生物的注射用奧馬珠單抗上市申請也已獲受理，顯示中國在該領(lǐng)域的研發(fā)活躍。
參考資料 >
進口藥品 ——“國藥準(zhǔn)字SJ20220016”基本信息.nmpa.2024-06-12
XOLAIR.Novartis Pharmaceuticals Corporation.2024-06-12
奧馬珠單抗.國家醫(yī)療保障局.2024-06-12
奧馬珠單抗.nmpa.2024-06-12
XOLAIR.fda.2024-06-18
xolair.Novartis Pharmaceuticals Corporation.2024-06-12
奧馬珠單抗.nmpa.2024-06-12
Omalizumab.pubchem.2024-06-12
諾華茁樂?（奧馬珠單抗）慢性自發(fā)性蕁麻疹適應(yīng)癥在華獲批.NOVARTIS.2024-06-12
哮喘靶向重磅藥Xolair：奧馬珠單抗Omalizumab.TiPLab, IP Strategy & Management Consulting Company.2024-04-11
注射用奧馬珠單抗生物類似藥臨床試驗指導(dǎo)原則發(fā)布.中國食品藥品網(wǎng).2024-06-18
邁博藥業(yè)注射用奧馬珠單抗α獲批上市.泰州醫(yī)藥高新區(qū)管委會.2024-04-11
石藥集團(01093):注射用奧馬珠單抗上市申請獲國家藥監(jiān)局受理.新浪財經(jīng).2024-04-11