神經氨酸酶（Neuraminidase）也稱為唾液酸酶，是流感病毒科表面重要的糖蛋白，屬水解酶類，該酶能催化水解糖蛋白、糖脂和蛋白聚糖中唾液酸殘基和己糖或氨基己糖之間的糖苷。神經氨酸酶和血凝素一起附著在流感病毒的外殼上，當流感病毒附著在含血凝素受體的宿主細胞上時，神經氨酸酶會損害宿主細胞，該酶將消化糖蛋白受體上的唾液酸。
神經氨酸酶由病毒基因組片段6編碼，NA亞單位為四聚體，呈啞鈴狀，外端呈釘帽狀，大小為9nm×5nm；內端呈結節狀，直徑4nm，兩端由一長10nm的桿相連。它具有免疫原性，能誘發相應的抗體。NA抗體能抑制酶活性，并且具有免疫保護作用。
神經氨酸酶抑制劑是一類新型的抗流感病毒科藥物。由于療效和安全性優于其他流感抗病毒藥物，因此具有良好的臨床應用前景。
定義
神經氨酸酶也叫唾液酸酶，是流感病毒科表面重要的糖蛋白，屬水解酶類，EC3.2.1.18。
結構
神經氨酸酶由病毒基因組片段6編碼，NA亞單位為四聚體，呈啞鈴狀，外端呈釘帽狀，大小為9nm×5nm；內端呈結節狀，直徑4nm，兩端由一長10nm的桿相連。NA亞單位的分子質量為200kd，它是由兩個相同的、并由二硫鍵連接的55kd糖蛋白的二聚體，即由4個單體NA所組成。NA的酶活性可以定量測定。用去污劑、脂溶劑或蛋白水解酶處理，可使NA纖突從病毒粒子上釋放下來。通過電子顯微鏡觀察，發現釋放的NA纖突除去去污劑后，這些纖突可以通過疏水的莖部聚集在一起呈玫瑰花形。病毒囊膜上的NA纖突是NA單體形成的四聚體，包括一個蘑菇狀的頭部和一個細莖。
經研究發現，NA蛋白質序列特點是：翻譯后不經過切割；信號肽不被去除；翻譯起始用的甲硫氨酸仍然存在；羧基端也不曾經過加工。NA屬于II類糖蛋白，即氨基端在囊膜內，而羧基端在囊膜外，與HA正好相反，NA的一級結構包括4個區域，即氨基端胞漿尾、非極性跨膜區、莖部和頭部序列。
NA的氨基端胞漿尾包括6個氨基酸殘基，即錳PNQK。根據目前所檢測的不同亞型的NA序列，發現氨基端胞漿尾非常保守，在所有的甲型流感病毒中都相同。這表明這一序列可能具有重要的功能，但其真正功能目前還不清楚。NA的非極性跨膜區包括氨基端7~35位的氨基酸殘基，其中前6個比較保守，其余23~25個氨基酸變異較大。研究證明，這一區域的作用是將NA固定于脂質雙層；NA合成后在內質網的運輸過程中，這一序列起信號肽的作用。非極性跨膜區的長度在不同的亞型之間有差別，N1和 N2亞型其長度是29個氨基酸殘基，N8是30個，N5是31個。如上所述，這一結構域具有固定NA和作為信號肽的雙重功能，但典型的信號肽其長度是10~15個氨基酸殘基，跨越脂質雙層也僅需要17~20個氨基酸的長度，而這一跨膜區的長度比其兩種功能所需的長度都要長。這可能是由于這兩種功能是由不同的立體結構域來完成的，或在這一結構域中存在重疊的亞結構域（sub-domain）。
NA的莖部長度在不同亞型之間也有很大的差別。N2由43個氨基酸殘基組成（36~78位），WSN/33和Mel/35毒株缺失16個氨基酸，PR8/34株缺失15個，BH/35缺失11個。這些氨基酸的缺失都集中在43~77位之間，但這些缺失對NA的結構、抗原性和酶活性沒有影響。莖部的主要功能是幫助形成NA四聚體，當四聚體形成之后，用鏈霉Caspase-3可將其莖部切下，而剩余的四聚體頭部仍可保持正常的結構，并且抗原和酶活性都不受影響。莖部是否還有其他功能，還不清楚。NA的頭部序列在不同亞型的毒株間有較高的同源性（46%）。N2亞型毒株的NA頭部由392個氨基酸殘基組成（78~469位），在非洲天門冬酰胺上連有4個低聚糖鏈，位置分別在86位、146位、200位和234位上。寡糖鏈對NA的功能有重要的影響，如果缺乏糖基化，NA結構的穩定性和酶活性都會受到影響。N1和N2亞型NA上的寡糖鏈的分布很相似，這表明其頭部的三維結構也相似。
NA酶活性的催化中心位于頭部頂部，呈凹陷狀，每個NA單體都有一個，所以NA纖突具有4個催化中心。催化中心由9個酸性氨基酸殘基、6個堿性氨基酸殘基和3個疏水氨基酸殘基組成，這些氨基酸都很保守。研究表明，每個NA纖突有4個抗原位點，每個位點又含有多個抗原決定簇。抗原位點2是主要的免疫原位點。
在進行病毒蝕斑試驗時發現，針對每個抗原位點的單克隆抗體都能抑制蝕斑的增大。只有針對位點2和位點3的單克隆抗體才對其酶活性有影響。Webster等（1988）發現，位點1、位點2和位點3的單克隆抗體對動物有保護作用，位點1的保護作用最強，而位點4的單抗無保護作用。
功能
神經氨酸酶能催化水解糖蛋白、糖脂和蛋白聚糖中唾液酸殘基和己糖或氨基己糖之間的糖苷。神經氨酸酶和血凝素一起附著在流感病毒科的外殼上，當流感病毒附著在含血凝素受體的宿主細胞上時，神經氨酸酶會損害宿主細胞，該酶將消化糖蛋白受體上的唾液酸。先天性神經氨酸酶缺陷是常染色體遺傳性疾病。
神經氨酸酶是流感病毒粒子表面的另一重要抗原，NA可水解細胞表面受體特異性糖蛋白末端的N-L?；?/a>神經氨酸。病毒在細胞表面成熟時，可以移去細胞膜出芽點上的神經氨酸，有利于病毒粒子的成熟與釋放。它具有免疫原性，能誘發相應的抗體。NA抗體能抑制酶活性，并且具有免疫保護作用。
抑制劑
概述
神經氨酸酶抑制劑是一類新型的抗流感病毒科藥物。由于療效和安全性優于其他流感抗病毒藥物，因此具有良好的臨床應用前景。國外已有多項研究證實，其對禽流感病毒甲型H5N1流感病毒和H9N2病毒株有效。已經應用于臨床的神經氨酸酶抑制劑有奧司他韋（oseltamivir）和扎那米韋（zaqnamivir）等。
作用機制
神經氨酸酶是流感病毒表面主要的糖蛋白之一，具有唾液酸酶的活性。唾液酸酶也廣泛存在于動物和其他微生物中，與微生物對人體的致病性相關。這種酶是病毒在體外復制的必需成分；同時，此酶還可以阻止呼吸道黏膜對流感病毒科的滅活，以促進病毒對呼吸道黏膜的感染。
神經氨酸酶抑制劑的作用機制是抑制子代病毒從宿主細胞中釋放，具有抗甲、乙型流感病毒活性作用。神經氨酸酶可剪切宿主細胞表面及病毒外殼糖基部分的唾液酸末端殘基，從而加速病毒從感染細胞中釋放出來。而奧司他韋（達菲）和扎那米韋等神經氨酸酶抑制劑為唾液酸類似物，可阻斷神經氨酸酶的活性位點，使唾液酸殘基保留在細胞表面及病毒外殼上。這樣，流感病毒的HA與未被切除的唾液酸結合，使病毒聚集在細胞表面，阻止病毒顆粒的裝配，減少病毒的釋放，減輕病毒的致病力，從而達到抗病毒和治療流感的作用。
適應癥
由于甲、乙型流感病毒表面均存在神經氨酸酶，因而該類藥物對甲、乙型流感均有效。主要用于早期（發病在2天內）治療，但對具有合并癥的流感療效較差，對全身性感染幾乎無效。有潛在肺疾患，如哮喘、慢性阻塞性肺病患者不推薦使用。一系列的研究表明，奧司他韋還可以有效地用于禽流感病毒的預防。
參考資料 >