扎那米韋（Zanamivir），是一種神經氨酸酶（流感病毒科表面酶）抑制劑，干擾病毒微粒的釋放，可以用于成人、7歲及以上兒童的甲型和乙型流感治療。臨床用制劑為粉末狀吸入劑，一般采用鼻內用藥或干粉吸入給藥，生物利用度約為20%，幾乎不在體內代謝，肝腎毒性小。其用法為每日2次，間隔約12小時，每次10毫克，經口吸入給藥，連用5日。隨后數日兩次的服藥時間應盡可能保持一致，劑量間隔12小時。
扎那米韋是由澳大利亞的科爾曼（Peter Colman）和瓦基斯基（Joseph Varghese）于1989年合成的世界上第一個神經氨酸酶抑制劑，起始物為唾液酸的類似物。研究初期是由一家小公司資助，到了后期由于不能繼續走向市場化而轉讓給了葛蘭素史克（GSK）。1999年申報美國食品藥品監督管理局時未獲專家通過，但美國食品藥品管理局高層推翻了專家結論并批評專家吹毛求疵，而后來居上的奧司他韋反到獲得批準。1999年7月26日，該藥僅比奧司他韋早幾個月獲得美國食品藥品管理局批準。1999年底，歐洲流感大暴發，該藥被廣泛使用并表現出很好的治療效果。2006年，該藥獲得歐盟批準。
扎那米韋的化學名稱為5-乙酰氨基4-[（氨基亞氨基甲基）-氨基]-2，6-氫-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖2-烯醇酸；分子式為C12H20N4O7；分子量為332.31。在常溫下呈白色至類白色粉末狀，20℃時在水中的溶解度約為18毫克/毫升，熔點>240℃（分解）。
醫學用途
適應證
扎那米韋用于成人、7歲及以上兒童的患者，可預防和治療由甲型和乙型流感病毒引起的流感。臨床研究表明，扎那米韋在短期內能改善流感癥狀，具有確定的藥物安全性和有效性。使用者的性別、年齡、種族及體重的變化對扎那米韋的血藥濃度和其他藥動學參數沒有顯著影響。
用法與用量
用法
扎那米韋分子極性強、水溶性大、組織滲透能力差，使得口服甚至靜脈注射給藥后到達靶部位呼吸道的藥物都很少，甚至在高血藥濃度下滲入到呼吸道的量也很少，因此通過全身給藥難以實現良好的治療效果。口腔吸入或滴鼻給藥法可將扎那米韋直接輸送到病毒的復制部位，使得局部藥物濃度很高，從而快速有效地抑制病毒的復制和擴散。口腔吸入或滴鼻法用藥，給藥物的使用帶來一定的不便；但也因此大大降低了劑量和全身毒性，并賦予扎那米韋低成本，低毒性和高療效的特性。
用量
每日2次，間隔約12小時，每次10毫克，經口吸入給藥，連用5日。隨后數日兩次的服藥時間應盡可能保持一致，劑量間隔12小時。
預防社區內甲型和乙型流感：成人每日10毫克，每天1次，28天，在流感爆發5天內開始治療。
制劑與規格
扎那米韋吸入粉霧劑：5毫克/吸。
藥理機制
流感病毒科神經氨酸酶又稱唾液酸酶，是一種表面糖蛋白，具有酶活性，對甲、乙型流感病毒的復制有重要作用。研究表明，所有甲、乙型流感病毒的神經氨酸酶具有高度保守性。扎那米韋的4位胍基與病毒神經氨酸酶活性部位的氨基酸殘基有2個結合點，使得扎那米韋對流感病毒神經氨酸酶具有更強的親和力和高選擇性。扎那米韋與神經氨酸酶結合后，抑制酶活性，阻止流感病毒在感染細胞內聚集和釋放。
藥代動力學
口腔吸入扎那米韋10毫克后，1~2小時內4%~17%的藥物被全身吸收，Cmax范圍為17~142納克/毫升。扎那米韋的血漿蛋白結合率低于10%。藥物以原型在24小時內由腎排出，尚未檢測到其代謝物。血漿t?/?為2.5~5.1小時不等。總清除率為2.5~10.9升/小時。靜注扎那米韋后，體內消除迅速，消除t?/?為1.6h，多以原藥形式經尿液排泄，尿中原藥量為給藥量的87%；體內分布僅限于細胞外液，Vd為16升。
風險與禁忌
不良反應
扎那米韋無致癌、致畸、致突變性和生殖毒性，其主要不良反應包括頭痛、惡心、嘔吐、眩暈等，不良反應發生率為15%。
藥物相互作用
抗病毒藥物可能抑制活疫苗病毒的復制，應用扎那米韋之前2周內或者之后48小時內不應使用鼻內減毒流感疫苗。
特殊人群用藥
腎功能不全：不建議調整劑量。
肝功能障礙：扎那米韋尚未在肝功能障礙患者中研究。
小兒科：用于7歲及以上兒童的治療和5歲及以上兒童的預防，劑量與成人相同。
耐藥機制
病毒神經氨酸酶或病毒血凝素（或兩者）的突變。
注意事項
1、扎那米韋不推薦用于有呼吸道疾病或潛在呼吸道疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺病）患者流感的治療。
2、不推薦扎那米韋用于甲型、乙型流感的預防。
3、扎那米韋的使用應限于當地已有甲型、乙型流感病毒感染記錄，且有典型流感癥狀的患者。
4、扎那米韋對7歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定（截至2023年）。
5、孕婦使用扎那米韋的經驗有限，僅當認為患者潛在獲益大于對胎兒的任何潛在風險時，才可在妊娠期考慮使用該藥治療。
6、吸入該藥的藥代動力學研究表明，4%~17%的吸入量被全身吸收。
發展歷史
扎那米韋是由澳大利亞的科爾曼（Peter Colman）和瓦基斯基（Joseph Varghese）于1989年合成的世界上第一個神經氨酸酶抑制劑，起始物為唾液酸的類似物。研究初期是由一家小公司資助，到了后期由于不能繼續走向市場化而轉讓給了葛蘭素史克（GSK）。1999年申報美國食品藥品監督管理局時未獲專家通過，但美國食品藥品管理局高層推翻了專家結論并批評專家吹毛求疵，而后來居上的奧司他韋反到獲得批準。1999年7月26日，該藥僅比奧司他韋早幾個月獲得美國食品藥品管理局批準。1999年底，歐洲流感大暴發，該藥被廣泛使用并表現出很好的治療效果。2006年，該藥獲得歐盟批準。
化學信息
化學名稱：5-乙酰氨基4-[（氨基亞氨基甲基）-氨基]-2，6-氫-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖2-烯醇酸
分子式：C12H20N4O7
分子量：332.31
扎那米韋在常溫下呈白色至類白色粉末狀，20℃時在水中的溶解度約為18毫克/毫升。熔點>240℃（分解）。
相關研究
藥效學研究
體外結合試驗表明，扎那米韋對A/Tokyo/3/67（N?）流感病毒的抑制是以慢性結合的方式進行的，其與流感病毒唾液酸酶的結合常數（Ki值）比與人唾液酸酶的Ki值高得多。由此說明，扎那米韋有高度特異性。研究人員指出，慢結合是該藥物分子中胍基部分的作用，且對流感甲型病毒有特異性，對乙型病毒作用較弱。胍基能將甲型病毒唾液酸酶活性部位的、呈結合狀態的水分子逐出而產生緊密結合，達到抑制效果。扎那米韋對流感甲型和乙型多種病毒株（包括實驗室和最近臨床分離的病毒株以及對金剛烷胺、金剛乙胺耐藥的病毒株）的體外活性研究結果發現，該藥對所有分離的病毒均有極強活性，對實驗傳代病毒株中的流感甲型病毒的IC??為0.004~0.014微摩爾/升，對乙型病毒IC??為0.005微摩爾/升。而金剛烷胺和金剛乙胺的IC??分別為1.1~7.3微摩爾/升和0.45~0.62微摩爾/升。扎那米韋對流感甲型和乙型病毒的臨床分離病毒株的IC??為0.002~16微摩爾/升，在用藥濃度為10mmol/L時尚未見其有細胞毒性。對人呼吸道上皮乙型流感病毒/HongKong/5/72毒株也有較強活性，24h和48h的IC??值分別為0.54微摩爾/升和0.25微摩爾/升，在濃度高達100微摩爾/升時未見對人呼吸道上皮細胞有毒性，而利巴韋林的濃度在10微摩爾/升和100微摩爾/升時，對人呼吸道上皮細胞生長有明顯的抑制作用，根據體外研究的數據表明，扎那米韋是迄今所發現的作用最強、酶特異性的廣譜抗流感藥物。但對單純性皰疹甲型和乙型病毒、帶狀皰疹病毒、人巨細胞病毒、人鼻Ⅱ型和14型病毒以及副流感Ⅱ型和Ⅲ型病毒均無作用。
在體內實驗中，用動物模型研究了扎那米韋的抗病毒活性。該藥對流感甲型病毒中的A/Singapore/1/57（H1N1）和A/Mississippi/1/85（H3N2）兩個病毒株的抑制活性比金剛烷胺強100倍；比神經氨-5-乙酰2-烯強300倍；比利巴韋林強1200倍。并能明顯降低小鼠肺中病毒的滴度和受感染小鼠的死亡率，且未見病毒復燃。
藥動學研究
采用經口給藥、鼻內給藥、皮內或靜脈注射給藥等多種途徑研究了扎那米韋在小鼠體內的藥動學。實驗結果表明，除口服給藥外，其他途徑給藥均有較好的生物利用度。靜注的消除半衰期為10分鐘。經口、皮內和鼻內給藥的尿液排泄率分別為3%、68%和43%。
在人體藥動學研究中，分別進行了不同劑量下單劑量靜脈注射給藥和多劑量給藥的藥動學實驗。靜注扎那米韋后，體內消除迅速，消除半衰期為1.6小時，多以原形經尿液排泄，尿中原藥量為給藥量的87%；體內分布僅限于細胞外液，Vd88為16升。經鼻給藥后，尿中原藥排泄量比靜注給藥少得多，為4%~10%，血漿半衰期為3.4小時，生物利用度為10%~25%；吸入給藥的半衰期為2.9小時。在劑量為16毫克時，每日4次，連續7天多劑給藥，藥動學線性未見改變。該藥經口服吸入給藥后，約有4%~17%被吸收，血清半衰期為2.5~5小時，血漿蛋白結合率小于10%，藥物在人體內不發生代謝，以原形經腎排出，未吸收藥物通過糞便排泄。
臨床研究
對流感癥狀出現不到2天的成人和12歲以上的青少年的臨床研究顯示，一日2次吸入該藥，每次10毫克，連續5天，可改善癥狀和使病情較快緩解。
一項隨機雙盲安慰劑對照研究證實，該藥安全有效，且耐受性良好。另一項大規模隨機雙盲安慰劑對照研究中，健康成人使用該藥后，67%對流感病毒科具有預防作用。該藥對有發燒癥狀的病人作用最好；對易感人群，可顯著降低并發癥（支氣管炎和肺炎，由46%減至14%），并可減少抗生素的用量（由38%減至14%）。
北美進行的一項Ⅱ、Ⅲ期研究，共有600多例流感病毒陽性病人參加，確定流感主要癥狀改善的標準為：不發燒，自我感覺無或有輕度頭痛，肌肉痛，咳嗽和咽喉痛。該藥與安慰劑相比，癥狀改善時間平均縮短1d；而在南半球進行的一項研究中，321例病人使用該藥后癥狀改善平均時間為1.5天。
扎那米韋在出現癥狀后30分鐘內使用效果最好。針對敏感性降低的流感病毒科可增加藥物劑量。在一項Ⅰ期研究中，該藥對甲型流感病毒的作用強于對乙型流感病毒的作用。
在Ⅰ期和Ⅱ期臨床實驗中，采用雙盲、隨機、安慰劑對照的試驗設計，分別多次驗證了扎那米韋對流感甲型病毒感染的預防和治療作用。結果表明，該藥有較好的臨床療效。能預防并減少病毒的傳播。鼻內噴霧給藥3.6毫克和7.2毫克時相對于安慰劑組扎那米韋使流感率降低了1/2，且能阻止大多數受感染者體內病毒的散布。在感染流感甲型病毒后32h，給予扎那米韋鼻內滴劑16毫克2次/天，與安慰劑對照，出現發燒癥狀者的比例降低（27:8），癥狀級別也明顯下降，且病毒排出量減少（AUC6.9:0.8）。
參考資料 >
扎那米韋(Zanamivir Hydrate).藥智數據.2025-01-13