樂復諾（LITFULO，通用名：甲苯磺酸利特昔替尼膠囊）是輝瑞公司研發的一種用于治療斑禿的創新藥物。該藥適用于12歲及以上青少年和成人重度斑禿患者。
樂復諾推薦以50mg口服給藥，每日一次。最常見的不良反應包括腹瀉、痤瘡、急性上呼吸道感染感染、蕁麻疹、皮疹、毛囊炎和頭暈。
樂復諾是一種激酶抑制劑，能夠不可逆地抑制JAK3和酪氨酸激酶家族。2023年10月，中國國家藥品監督管理局通過優先審評程序批準輝瑞公司申報的樂復諾上市。該藥品的上市為重度斑禿患者提供了新的治療選擇。
醫學用途
適應證
樂復諾用于治療12歲及以上青少年及成人重度斑禿患者。
用法與用量
每日一次口服50mg，伴或不伴食物。整個吞下膠囊，請勿壓碎、打開或咀嚼膠囊。如果漏服一次，應盡快清朝官員服飾，除非距下一次給藥不到8小時，在這種情況下，跳過漏服的劑量。此后，在正常的預定時間恢復給藥。
制劑和規格
膠囊：50 mg Ritlecitinib，3 號，不透明膠囊，黃色膠囊體，藍色膠囊帽。
藥理機制
在斑禿患者中，免疫系統攻擊毛囊，導致頭發生長緩慢或完全停止，導致脫發。樂復諾是一款創新JAK3/TEC激酶家族雙通道抑制劑，通過阻斷atp結合位點，不可逆地抑制JAK3 和TEC激酶家族。在細胞水平，樂復諾抑制由 JAK3 依賴性受體介導的細胞因子誘導的 STAT 磷酸化。此外，樂復諾可抑制依賴于 TEC 激酶家族成員的免疫受體信號傳導。
藥效學
淋巴細胞亞群
絕對淋巴細胞水平、T 淋巴細胞 （CD3） 和 T 淋巴細胞亞群（CD4 和 CD8）的劑量依賴性早期降低與斑禿患者的 LITFULO 治療有關。此外，NK細胞（CD16 / 56）的劑量依賴性早期減少，直到第48周仍保持穩定在較低水平。對于50mg QD劑量，中位淋巴細胞水平最初下降，直到第48周保持一致。在任何治療組中，B淋巴細胞（CD19）均未觀察到變化。
心臟電生理學
在斑禿患者中，50mg每日一次劑量的平均最大暴露量為12倍，對QTc間期沒有臨床相關影響。
藥代動力學
風險與禁忌
不良反應
藥物過量
在臨床試驗中，樂復諾的單次口服劑量高達800毫克。不良反應與在較低劑量下觀察到的不良反應相當，未發現特定毒性。健康成年志愿者單次口服800mg(含)的藥代動力學(PK)數據表明，超過90%的給藥劑量有望在48小時內消除。樂復諾過量沒有特效解毒劑。治療應該是對癥和支持性的，并監測患者不良反應的體征和癥狀。
藥物相互作用
使用限制：不建議與其他JAK抑制劑，生物免疫調節劑，環孢素或其他強效免疫抑制劑聯合使用。
其他藥物對樂復諾的影響
聯合給藥藥物對樂復諾藥代動力學的影響見表：
備注：Cmax——藥峰濃度；AUCinf——外推至無窮大時間的血漿藥物濃度-時間曲線下面積。
*：Cmax和 AUCinf的比率比較了樂復諾與其他藥物的共同給藥、樂復諾單獨給藥。
?：藥物與 CYP3A 抑制劑的相互作用沒有臨床意義。
樂復諾對其他藥物的影響
樂復諾對聯合給藥藥物的藥代動力學的影響見表：
備注：*：Cmax和 AUCinf的比率比較了樂復諾與其他藥物的共同給藥、樂復諾單獨給藥的情況。
?：樂復諾與口服避孕藥、CYP2B6 底物、CYP2C 底物以及 OATP1B1、BCRP、OAT3 和 OCT1 轉運蛋白底物的相互作用沒有臨床意義。
?：由于左炔諾孕酮的終末期尚未得到很好的表征，因此報告了左炔諾孕酮的AUC最后代替 AUCinf。
§：樂復諾劑量為批準推薦劑量的4倍。
?：報告中為依非韋倫的AUC0-72。
#：樂復諾劑量為批準推薦劑量的8倍。
特殊人群用藥
妊娠
在孕婦中使用樂復諾的臨床試驗的現有數據不足以確定與藥物相關的重大出生缺陷、流產或其他不良母體或胎兒結局的風險。在動物生殖研究中，懷孕大鼠和兔子在器官形成期間口服ritlecitinib，根據曲線下面積(AUC)的比較，分別導致49倍和55倍于最大推薦人用劑量(MRHD)的暴露下的胎兒毒性和胎兒畸形。
哺乳期
沒有關于母乳中存在ritlecitinib、對母乳喂養嬰兒的影響或對泌乳量的影響的數據。Ritlecitinib存在于哺乳期大鼠的乳汁中。當一種藥物存在于動物乳汁中時，它也可能存在于人乳中。由于在成人中的嚴重不良反應，包括嚴重感染和惡性腫瘤的風險，建議女性在使用樂復諾治療期間以及最后一次給藥后約14小時內(約6個消除半衰期)不要進行母乳喂養。
兒科用藥
樂復諾治療12歲及以上兒童斑禿的安全性和有效性已得到證實。共有181名12歲至< 18歲的兒童患者參加了斑禿臨床試驗，其中105名12歲至< 18歲的兒童斑禿患者在一項關鍵的雙盲安慰劑對照試驗(AA-I試驗)中隨機分組。兒童患者和成人的療效一致。兒童患者的不良反應與成人相似。尚未確定樂復諾對12歲以下兒童患者的安全性和有效性。
老年用藥
年齡≥65歲的患者無需調整劑量。參加斑禿試驗的總共28名患者年齡在65歲及以上，沒有一名患者年齡在75歲及以上。樂復諾的臨床試驗沒有包括足夠數量的65歲及以上的患者，以確定他們的反應是否與年輕成年患者不同。由于一般來說，老年人群的感染率較高，因此在治療老年人時應謹慎。
肝臟損傷
輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝功能損害患者無需調整劑量。嚴重肝功能損害(Child Pugh C級)的患者不建議使用樂復諾。
禁忌癥
樂復諾不能用于活動性嚴重感染(包括結核病)或嚴重肝臟問題的患者。
該藥也不能用于孕婦或哺乳期婦女。
已知對樂復諾或其任何賦形劑過敏的患者禁用。
歷史
2020年12月，樂復諾獲得中國國家藥品監督管理局斑禿治療藥物“突破性療法認定”。2022年11月，樂復諾獲得中國國家藥品監督管理局優先審評審批資格的認定，并實現了全球同步研發和同步注冊。
在2023年7月的會議上，EMA的人用藥物委員會(CHMP)對治療嚴重斑禿的樂復諾給予了積極意見，斑禿是一種導致頭皮或其他身體部位脫發的疾病。
樂復諾于2023年9月15日獲得了在整個歐盟有效的上市許可。同年10月，中國國家藥品監督管理局通過優先審評程序批準輝瑞公司申報的1類創新藥甲苯磺酸利特昔替尼膠囊（商品名：樂復諾）上市。
臨床數據
輝瑞公布的臨床試驗數據顯示，在脫發率高于50%的入組患者中，每日一次服用利特昔替尼組經過24周治療后，23%的患者頭皮毛發覆蓋達80%或以上，顯著高于安慰劑組的1.6%，達到該研究的主要終點，其中還有13.4%的患者頭皮毛發覆蓋率超過90%。
使用情況
2023年6月、9月，該藥物分別獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐盟批準，用于治療12歲及以上患有重度斑禿的患者。自6月份以來，樂復諾已獲得在美國、歐盟、日本大分工業高等專門學校等多個全球地區的上市許可。
2023年10月19日，輝瑞公司宣布，創新斑禿藥物樂復諾獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療12歲及以上青少年和成人重度斑禿。
化學信息
樂復諾膠囊由一種激酶抑制劑ritlecitinib tosylate制成。甲苯磺酸利特昔替尼是一種白色至灰白色至淺粉色固體，易溶于水。甲苯磺酸利特昔替尼的分子式為C22H27N5O4S。分子量為457.55克/摩爾，其結構式為：
每粒膠囊含有50毫克利替尼(相當于80.13毫克甲苯磺酸利特昔替尼)和以下非活性成分：交聯聚維酮、丙三醇二苯甲酸、乳糖一水合物、MCC和羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊殼。黃色/藍色的不透明膠囊殼含有亮藍色FCF-FD&C藍、羥丙甲纖維素、二氧化鈦和黃色氧化鐵。
參考資料 >
創新藥樂復諾獲批，將惠及中國12歲及以上重度斑禿患者.南方都市報.2023-10-24
國家藥監局批準甲苯磺酸利特昔替尼膠囊上市.中國藥聞.2023-10-24
利特洛-利特替尼膠囊 輝瑞實驗室 輝瑞公司.labeling.pfizer.2023-10-22
Litfulo : EPAR - Medicine Overview.ema.europa.eu.2023-10-20
21健訊Daily｜第一三共重磅ADC藥物專利訴訟落敗；拜耳中國首個創新中心落子北京亦莊.21世紀經濟報道.2023-10-24
Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 17-20 July 2023.ema.europa.eu.2023-10-20
可恢復80%頭發生長，輝瑞斑禿新藥國內獲批上市.正觀新聞.2023-10-24
輝瑞重磅斑禿創新藥樂復諾?中國獲批.界面快訊.2023-10-24