氯吡格雷（Clopidegrel）屬于一種5'-二磷酸腺苷（5'-二磷酸腺苷）受體拮抗藥，可用于防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發(fā)癥。應(yīng)用于有過近期發(fā)生的卒中、心肌梗死或確診外周動脈疾病的患者，治療后可減少動脈粥樣硬化事件的發(fā)生（心肌梗死，中風(fēng)和血管性死亡）。在治療時常與阿司匹林聯(lián)用。
該藥常見的不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、腹痛、消化不良以及顱內(nèi)和消化道出血。出血類表現(xiàn)為胃腸道出血、紫癜、淤血、血腫、鼻出血、血尿、眼結(jié)膜出血以及顱內(nèi)出血。嚴(yán)重出血的風(fēng)險大約為1.4%。罕見但嚴(yán)重的副作用包括嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥、再生不良性貧血和嚴(yán)重血小板減少。
對該藥或其中任一成分過敏者禁用。活動性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血禁用。制劑規(guī)格為片劑，有25mg、75mg、300mg規(guī)格。屬于國家醫(yī)保乙類，給藥方式為口服。
醫(yī)學(xué)用途
適應(yīng)證
該藥物可用于防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性血管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發(fā)癥。應(yīng)用于有過近期發(fā)生的卒中、心肌梗死或確診外周動脈疾病的患者，治療后可減少動脈粥樣硬化事件的發(fā)生（心肌梗死，中風(fēng)和血管性死亡）。
1. 預(yù)防動脈粥樣硬化老年靜脈血栓癥事件：
2. 急性冠狀動脈綜合征：
制劑與規(guī)格
片劑：25mg、75mg、300mg。
用法用量
口服：
藥理機(jī)制
該藥為噻吩并吡啶類血小板聚集抑制藥，其主要作用是抑制5'-二磷酸腺苷(5'-二磷酸腺苷)誘導(dǎo)的血小板的聚集。它通過直接阻斷ADP與其受體結(jié)合的方式來抑制ADP引起的血小板聚集，并進(jìn)一步阻斷血小板激活所釋放的ADP的作用且抑制血小板聚集。但不抑制磷酸二酶活性。氯吡格雷不可逆地改變血小板上ADP受體的功能，使得在其壽命內(nèi)（平均為9-11天）暴露于該藥物的血小板失去了進(jìn)行聚集反應(yīng)的能力。
該藥物口服后2小時內(nèi)即可見到劑量依賴的血小板聚集受抑效果。連續(xù)口服75毫克一天，在第3到第7天時達(dá)到對5'-二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集的穩(wěn)定狀態(tài)，表現(xiàn)為對血小板的平均聚集抑制率為40%到60%。停藥5天后，血小板聚集率和出血時間會逐漸恢復(fù)正常。
藥代動力學(xué)
該藥物口服吸收迅速，并且不受食物和制酸劑的影響。當(dāng)重復(fù)口服75毫克，2小時后母體藥物(不具有血小板抑制作用)的濃度非常低，在定量測定界限之下無法檢測。它主要通過肝臟代謝，主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是羧酸衍生物，并且沒有血小板聚集功能。其活性代謝產(chǎn)物尚未分離出來。當(dāng)重復(fù)口服75毫克后，約1小時后主要循環(huán)代謝產(chǎn)物在血漿中達(dá)到峰值水平。在給予50~150毫克的氯吡格雷劑量范圍內(nèi)，主要循環(huán)代謝產(chǎn)物的血漿濃度與劑量呈線性相關(guān)。氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物在體外與人血漿蛋白結(jié)合(結(jié)合率分別為98%和94%)，當(dāng)濃度達(dá)到100μg/ml時仍處于非飽和狀態(tài)。該藥物口服5天后約50%通過尿液排泄，約46%通過類便排泄。單劑和重復(fù)劑量口服后的消除半衰期為8小時。
這種藥物在某些特殊人群中的藥代動力學(xué)特性包括：
1：老年人（≥75歲）主要代謝產(chǎn)物的血漿濃度明顯增加，但血漿濃度的增加不伴隨著血小板聚集率和出血時間的差異，因此老年人不需要調(diào)整劑量。
2：服用75毫克后，腎功能嚴(yán)重受損患者的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物較中度腎功能受損患者和健康志愿者低，5'-二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率低(25%)，但出血時間延長與之相似。
風(fēng)險與禁忌
不良反應(yīng)
藥物互相作用
特殊人群用藥
禁忌
注意事項
風(fēng)險提示
2010年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（美國食品藥品監(jiān)督管理局）發(fā)出警告，指出氯吡格雷和奧美拉唑之間存在相互作用的問題。 氯吡格雷是一種抗凝藥，用于預(yù)防心臟病發(fā)作和中風(fēng)。而奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍等疾病。 根據(jù)最新的數(shù)據(jù)，同時使用氯吡格雷和奧美拉唑時，氯吡格雷的藥效會降低。特別是對于那些心臟病發(fā)作或中風(fēng)高危患者，在使用氯吡格雷預(yù)防血凝塊的同時服用奧美拉唑，會降低氯吡格雷的療效。因此，氯吡格雷的說明書被修訂，以包含法國賽諾菲－安萬特集團(tuán)公司和百時美施貴寶提交的最新研究結(jié)果。 奧美拉唑能夠抑制藥物代謝酶CYP2C19的活性，而這個酶可以將氯吡格雷轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物。新的研究對比了同時使用氯吡格雷和奧美拉唑以及僅使用氯吡格雷的患者，研究內(nèi)容包括氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度和其對血小板的作用。結(jié)果顯示，在同時服用氯吡格雷和奧美拉唑的患者中，其活性代謝產(chǎn)物水平降低了約45%。此外，這組患者的氯吡格雷對血小板的效果也降低了多達(dá)47%，無論兩種藥物是同時服用還是間隔12小時服用。 據(jù)推測，CYP2C19酶的其他高效抑制藥也會產(chǎn)生類似的效應(yīng)，所以也應(yīng)避免與氯吡格雷聯(lián)合使用。這些藥物包括：西咪替丁、康唑、康唑、伏立康唑、依曲韋林、非氨酯、氟西汀、氟伏沙明和噻氯匹定。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（美國食品藥品監(jiān)督管理局）發(fā)出警示：該藥的有效性依賴于肝藥酶細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)（主要是CYP2C19）介導(dǎo)的活化作用將其活化為活性代謝產(chǎn)物；在急性冠狀動脈綜合征或PCI術(shù)后，接受該藥推薦劑量的代謝不佳患者與CYP2C19功能正常者相比表現(xiàn)出較高的心血管事件發(fā)生率；已有測試，CYP2C19基因型的試劑可用于幫助確定治療策略；對于確定為CYP2C19代謝不佳的患者可考慮替代治療或其他治療策略。美國心血管病學(xué)院基金會/美國心臟協(xié)會（ACCF/aha）隨后發(fā)表聲明，推薦處方該藥時須常規(guī)檢測基因型或血小板功能。
歷史
1987年時任賽諾菲研發(fā)總監(jiān)的皮埃爾·西蒙內(nèi)（Pierre Simon）在開發(fā)硫酸氫氯吡格雷之前，轉(zhuǎn)向其S構(gòu)型的研制進(jìn)行了長達(dá)10年的臨床研究，到1998年硫酸氫氯吡格雷正式批準(zhǔn)上市應(yīng)用。隨后陸續(xù)進(jìn)入歐洲、加拿大、澳大利亞等市場，截止2023年，已有20余年應(yīng)用歷史。
使用情況
1997年法國賽諾菲－安萬特集團(tuán)向美國食品藥品監(jiān)督管理局（美國食品藥品監(jiān)督管理局）提交了新藥上市申請，獲得了優(yōu)先審評。
2000年，中國硫酸氫氯吡格雷上市，獲得行政保護(hù)前獲批上市，與原研藥在中國市場長期共存，2001年，波立維正式上市。
2011年，硫酸氫氯吡格雷銷售額達(dá)近百億美元。
2009-1016年，中國硫酸氫氯吡格雷銷售額年均復(fù)合增速達(dá)16.37%。抗血小板藥物前5家企業(yè)的銷售總額占89%的市場份額。生產(chǎn)企業(yè)分為為賽諾菲、信立泰、樂普醫(yī)療分別占據(jù)第一、第二和第四名的位置。第三名泰德股份和第五名阿斯利康的品種分別為貝前列素和替格瑞洛。
截至2018年7月29日，中國共有29個硫酸氫氯吡格雷生產(chǎn)批文。其中，原料藥有23個生產(chǎn)批文，制劑有6個生產(chǎn)批文，劑型均為片劑，生產(chǎn)企業(yè)有3家。其中，樂普藥業(yè)股份有限公司有2個生產(chǎn)批文，信立泰有3個生產(chǎn)批文。
硫酸氫氯吡格雷藥品進(jìn)口管理辦法一共有17個生產(chǎn)批文，其中原料藥有6個生產(chǎn)批文，持有者為Assiachemical Industries Ltd.(阿薩化學(xué)工業(yè)公司) 、RPG Life Sciences Limited (RPG生命科學(xué)有限公司)、WOCKHARDT LIMITED (沃克哈特有限公司)。片劑有10個生產(chǎn)批文，持有者為: 賽諾菲 Clir SNC(法國賽諾菲－安萬特集團(tuán))、Actavis Group PTC ehf (阿特維斯集團(tuán)PTC EHF) 。顆粒劑有1個生產(chǎn)批文，持有者為賽諾菲公司。
硫酸氫氯吡格雷已被收入中國藥典 (2015年版)、美國藥典 (USP40-NF35) 、英國藥典(BP2017) 、日本藥典(JP17) 、印度藥典 (IP2010) 、韓國藥典(第10版) 以及歐洲藥典(EP9.0)全球應(yīng)用面廣量大。
化學(xué)信息
專利
法國賽諾菲Aventis公司針對硫酸氫氯吡格雷在世界范圍內(nèi)共申請了28項專利。其中，包含硫酸氫氯吡格雷的基本化合物專利——US4847265，保護(hù)了氯吡格雷的右旋異構(gòu)體、及其鹽和組合物，該專利已于2012年5月17日過期。
1999年，法國賽諾菲－安萬特集團(tuán)（賽諾菲 AVENTIS）申請了硫酸氫氯吡格雷的晶型、其生產(chǎn)方法以及包含該晶型的藥物組合物專利，已在2019年過期，專利號為SK286340B6。
2010年，韓國東亞藥業(yè)有限公司（DONG A PHARM CO LTD）申請了硫酸氫氯吡格雷晶型I的制備方法專利，該專利到期日為：2030年10月25日。
參考資料 >
國家醫(yī)療保障.國家醫(yī)保服務(wù)平臺.2023-10-05
非處方藥化學(xué)藥品目錄.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-11-03
藥物警戒快訊 2010年第1期 （總第78期）.國家藥品監(jiān)督管理局.2023-10-05
意外之喜，氯吡格雷的傳奇故事.微信公眾平臺.2023-10-05
硫酸氫氯吡格雷原研替代加速.醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報.2023-10-05
硫酸氫氯吡格雷 更多供應(yīng)商.普標(biāo)網(wǎng).2023-10-05
專利通.藥智通專利.2023-10-05
藥智專利通.藥智通.2023-10-05