成人斯蒂爾病又稱為成人Still病（adult onset Still disease，AOSD），是一組病因不明的臨床綜合征，主要以高熱、一過性皮疹、關節炎、關節痛、咽痛和免疫細胞計數升高為臨床表現，常伴有肝、脾、淋巴結腫大。AOSD的病情、病程多樣，臨床異質性大，多數患者預后良好。AOSD臨床病程可分為單發型、多發型和慢性型。參照Yamaguchi標準，若出現發熱、持續性關節炎/關節痛、典型皮疹；白細胞顯著增高及咽喉痛、淋巴結、脾大；肝功能異常、類風濕因子和抗核抗體陰性，并排除腫瘤性疾病、感染性疾病和其他風濕性疾病，可考慮診斷成人Still病。該病的藥物治療主要包括非甾類激素抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質激素、免疫抑制劑、改善病情抗風濕藥物（DMARDs）及生物制劑。
成人Still病可見于任何年齡階段，女性稍多于男性，年輕病人居多，16~35歲多發，呈世界性分布。約34%的AOSD可自發緩解，24%呈間歇性發作，36%轉為慢性。
1897年英國的Still報道了少年型類風濕性關節全身型的臨床表現，1967年Bywaters認為成人也可以有類似表現，并對其臨床特點進行了描述，命名為成人Still病。
分型
AOSD臨床病程可分為單發型、多發型和慢性型。
此外有學者提出，根據AOSD患者發病時的主要臨床表現將其分為系統型和關節炎型。
病因
成人Still病的病因和發病機制至今仍然不清楚。現有的研究證實，成人Still病病人存在細胞免疫和體液免疫異常。現已發現單核-巨噬細胞活化是成人Still病發病的重要環節，活化的單核-巨噬細胞生成大量的細胞因子，參與疾病的發生、發展。成人Siil病活動期病人血清中存在高水平的IL-1β、TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-18等細胞因子；IL-18和鐵蛋白水平明顯相關，可作為診斷疾病和判斷疾病活動度的指標之一；IL-18和TNF-α可為成人Still病治療的靶點，已有針對性藥物應用于臨床治療。
雖然該病的發病機制不甚清楚，但從本質上來講不是感染。從已有的研究來看，該病發病機制是通過各種免疫活性細胞之間的相互作用、致炎細胞因子的刺激，引起體內無菌性炎癥反應，產生高熱、關節肌肉疼痛等一系列癥狀，并且在后續病程中還能維持炎癥的持續狀態。
流行病學
成人Still病可見于任何年齡階段，女性稍多于男性，年輕病人居多，16~35歲多發，呈世界性分布。發病率和患病率在不同人種中并不一致，全球發病率為0.16~0.4/10萬，估計患病率為1-34/100萬人，中國尚無這方面的報道。發病高峰在15～25歲和36～46歲，也有報道稱60歲以后亦可發病。
病理生理學
皮損活組織檢查示真皮膠原蛋白纖維水腫，毛細血管周圍中性粒細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤。關節滑膜肥厚水腫、細胞增殖、血管增生、內皮細胞腫脹、淋巴細胞和漿細胞浸潤，纖維蛋白沉積。淺表淋巴結示非特異慢性炎癥。全身癥狀嚴重者，尸體剖檢證實在內臟（腎、心等）有淀粉樣變。
臨床表現
檢查診斷
診斷
該病尚無特異診斷方法，主要依靠臨床判斷，并充分排除其他疾病方能作出正確診斷。如出現不明原因發熱、伴隨發熱的一過性皮疹、與發熱相關的關節痛/關節炎，外周血以中性粒細胞增高為主的白細胞顯著增高、鐵蛋白明顯增高、自身抗體陰性、抗生素治療無效而激素有效等情況，需警惕存在該病的可能。
使用的診斷標準主要是日本標準（Yamaguci標準）、美國Cush標準及2002年Fautrel標準。其中日本標準被認為診斷成人Still病準確性最好，敏感性為78.57%~96.2%，特異性為87.1%~92.1%。
Yamaguchi標準
Cush標準
Fautrel標準
輔助檢查
AOSD活動度評估
臨床常用Pouchot等提出的系統性評分對AOSD患者進行疾病活動度評估。該評分共12項，發熱、典型皮疹、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝腫大或肝功能異常檢查、脾腫大、淋巴結腫大、外周血免疫細胞計數增多>15000個細胞/mm3、咽喉痛、肌痛、腹痛，每項1分，總計12分。診斷時，評分7.0分的患者具有較高的AOSD相關死亡風險，預后較差。
鑒別診斷
該病診斷是排他性的，在診斷成人Still病之前應排除下列疾病：
治療
該病的藥物治療主要包括NSAIDs、糖皮質激素、免疫抑制劑、改善病情抗風濕藥物（DMARDs）及生物制劑。
非甾類抗炎藥
急性發熱炎癥期可首先單獨使用，約有1/4患者，經合理使用非甾類抗炎藥（NSAIDs）可控制癥狀，使病情緩解，通常這類患者預后良好。一般NSAIDs需用較大劑量，病情緩解后應繼續使用1~3個月，再逐漸減量。主要不良反應：胃腸道反應（消化性潰瘍）、肝功能損傷、間質性腎病、中樞神經系統癥狀（頭痛、耳鳴、繼發性粘連性蛛網膜炎等、血液系統貧血、骨髓抑制）、過敏反應（哮喘、皮疹等）、其他（藥物的相互作用如華法林）。
激素
激素是治療AOSD的一線用藥，65%的患者可以改善臨床癥狀。推薦激素的起始劑量為潑尼松0.5-1mg·kg-1·d-1，激素作用迅速，常在數小時或數天后起效。一般起始治療2~4周后，當癥狀和炎性標志物恢復正常時，開始逐漸減量。部分患者對常規劑量的激素反應不佳或合并嚴重并發癥時，可考慮給予甲潑尼龍500-1000mg/d，連續用藥3d，必要時1-3周后重復給藥。有研究表明，連續3d的1mg·kg-1d-1潑尼松治療后體溫仍未降至正常提示患者預后不佳。此外，對每日單劑潑尼松治療效果不佳的AOSD患者，可考慮每日多次給藥，或者改為地塞米松，常可以達到臨床緩解。應用激素需注意高血壓、高血糖、高脂血癥、水鈉留、感染、胃腸道風險、骨質疏松癥等不良反應。
免疫抑制劑及改善病情抗風濕藥物（DMARDs）
用糖皮質激素后仍不能控制發熱或糖皮質激素減量即復發者；或關節炎表現明顯者應盡早加用DMARDs。首選甲氨蝶呤（MTX），病情較輕者也可用羥氯（HCO）。對較頑固病例可考慮使用硫唑嘌呤（AZA）、環磷酰胺（CTX）及環孢素A（CSA）。使用CTX時，有沖擊及小劑量用法，兩者相比較，沖擊療法副作用小。臨床上還可根據病情在使用MTX基礎上聯合使用其他DMARDs。當轉入慢性期以關節炎為主要表現時，可參照類風濕關節炎DMARDs聯合用藥，如MTX+SASP；MTX+HCQ；MTX+青霉胺；MTX+金制劑。在多種藥物治療難以緩解時也可MTX+CTX。如患者對MTX不能耐受可換用來氟米特（LEF），在使用LEF基礎上可與其他DMARDs聯合。
生物制劑
生物制劑是難治、復發、重癥和高度活動的成人Still病的治療新途徑。AOSD患者常伴有TNFα、IL-1β、IL-6、IL-18等炎性因子水平升高，這些炎性因子參與了疾病的發生和發展。越來越多的研究提示，針對IL-1、IL-6、TNFα及潛在的IL-18細胞因子的抑制劑可有效控制炎癥反應，改善AOSD的癥狀。
1.TNF抑制劑：TNF抑制劑包括依那西普、英夫利西單抗和阿達木單抗。TNF抑制劑更適用于慢性關節炎型AOSD。在改善系統性癥狀和關節炎癥狀方面，英夫利西單抗可能比依那西普更有效。TNF抑制劑的不良反應包括注射部位反應、皮疹、不明原因的疾病反復、感染、暴發性肝炎等。
2.IL-6抑制劑：托珠單抗是一種人源化抗IL-6受體抗體，可用于難治性AOSD的治療，有效控制發熱、皮疹、關節疼痛等臨床癥狀。托珠單抗對慢性關節炎型AOSD顯示了更好的療效，可以改善伴隨的全身癥狀。使用托珠單抗時應注意感染、血脂升高、白細胞減少癥、肝酶升高等不良反應。
3.IL-1抑制劑：有三種IL-1拮抗劑，阿那白滯素、卡納單抗和利納西普。阿那白滯素是一種重組IL-1受體拮抗劑，100mg/d皮下注射。阿那白滯素在系統型AOSD患者中獲得較好的療效，大多數接受阿那白滯素治療的患者全身癥狀和關節炎癥狀均有明顯且持續的改善，有助于實現激素減量或停用。但其半衰期短，停藥后容易復發。阿那白素需要每天注射，常見不良反應為注射局部疼痛。卡納單抗是一種全人源抗IL-1β單克隆抗體，是第一個批準用于AOSD治療的生物制劑，半衰期較阿那白滯素長，每8周給藥1次。雖然卡納單抗治療AOSD的研究有限，但大多數患者的系統性癥狀和關節炎改善迅速，并且可以持續數月至數年通常可以實現激素逐漸減量。特別是對使用其他IL-1抑制劑治療失敗的難治性AOSD患者，卡納單抗具有較好的療效。利納西普是一種可溶性IL-1捕獲融合蛋白，每周給藥1次。小樣本的研究提示，其可以治療難治性AOSD，但臨床研究有限。
4.Janus激酶（JAK）抑制劑：包括托法替布和巴瑞替尼。托法替布是一種JAK1/3抑制劑，5mg，每天2次口服。小樣本的病例報道提示，托法替布在難治性AOSD中顯示了較好的療效，有助于疾病緩解和激素減量，尤其適用于多關節炎的患者。巴瑞替尼是一種JAK1/2抑制劑，2mg，每天2次口服。已有病例報道提示，巴瑞替尼對難治且激素依賴的AOSD有效，但其療效有待更多的臨床研究證實。JAK抑制劑的應用過程中需注意肝酶升高、血脂升高、貧血等不良反應。
靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）
對復雜和激素依賴的AOSD患者，可加用IVIG治療。IVIG對AOSD的病程和預后無影響，對激素減量的作用仍有待進一步明確。但對危及生命的并發癥，如MAS發生時，IVIG體現出明顯的優勢，200~400mg·kg-1·d-1，連續3~5d，必要時4周后重復給予。此外，每月輸注IVIG有助于妊娠期AOSD的治療。
難治或合并嚴重并發癥的AOSD治療
對常規劑量激素治療反應不佳或合并嚴重并發癥（如暴發性肝衰竭，MAS）的AOSD患者，治療時潑尼松通常需要增至大于1mg·kg-1·d-1或改為地塞米松10mg·m-2d-1，聯合使用兩種傳統合成DMARDS（如甲氨蝶呤和環孢素A）；或者聯合使用一種傳統合成DMARDS（如甲氨蝶呤，環孢素A）和一種生物制劑DMARDS（如依那西普，托珠單抗）或靶向合成DMARDS（如托法替布）；或者聯合依托泊苷，可參照血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）-2004的治療方案。此外，IVIG亦可以考慮應用。
預防
祛除誘發該病的誘因，注意加強身體鍛煉提高自身免疫力，防止感染。在疾病緩解時激素應按規則逐漸減量，避免突然減量或停藥，導致中樞神經異常，急性肝、腎衰竭，彌散性血管內凝血，噬血細胞綜合征等嚴重并發癥的發生，一旦發生，除采用甲潑尼龍沖擊治療或大劑量免疫球蛋白治療3~5d外，應注意激素不良反應，加強對癥支持治療。
預后
AOSD的病情、病程多樣，臨床異質性大，多數患者預后良好。少部分患者一次發作后不再發作，有自限性疾病傾向。多數患者緩解后反復發作。亦有少部分慢性持續活動的AOSD患者，全身癥狀反復發作，激素減量困難，或逐漸出現軟骨和骨質破壞，進展為慢性關節炎。發病時即伴隨重要臟器損害的病人可出現臟器功能不全，甚至死亡。
歷史
1896年Bannatyne首先描述了幼年類風濕關節炎（JRA）全身型的癥狀和體征，第2年英國的醫生Georger Still報道在22例兒童RA中有12例為全身型，1924年以全身型起病的幼年RA被稱為Still病，1971年Bywater等系統報道了14例成人Still病的臨床特征與兒童Still病相同，1973年才正式命名為成人Still病。
但當時同時并用的名稱有成人變應性亞敗血癥、超敏性亞敗血癥，Wiler-Fanconi綜合征或Wissler綜合征，成人發病的幼年類風濕關節炎及成人急性發熱性幼年風濕病性關節炎等，直到1987年國際上統一采用成人Still病命名后，該病作為一種獨立性疾病，才得到廣泛的承認。
參考資料 >
成人Still病的臨床表現和診斷.UpToDate.2024-02-27
Adult-onset Still disease.ICD-10 Version:2019.2024-02-26
Adult-onset Still disease.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics .2024-02-26