馬兜鈴酸（英文名稱為Aristolochic acids，簡稱為AAs，別名馬兜鈴總酸、增噬力酸或木通甲素）是一類硝基菲羧酸，主要包括馬兜鈴酸 I 和馬兜鈴酸 II，存在于馬兜鈴屬的植物中。馬兜鈴酸在傳統中藥藥材中廣泛以原材料的形式存在，比如關木通、廣防己、青木香、馬兜鈴等中藥材中都有馬兜鈴酸。在毒性方面，馬兜鈴酸具有強烈的致癌性、腎毒性。因此，自上世紀起，多個國家均已禁止馬兜鈴酸作為藥劑使用，美國于2000年宣布進口藥材及其制劑實行各類檢查，重點檢測其中馬兜鈴酸成分含量。
認知歷史
馬兜鈴酸類物質主要有以下兩種：馬兜鈴酸和馬兜鈴內酰胺，其中馬兜鈴內酰胺主要存在于馬兜鈴科(英文名稱：Aristolochiaceae)植物中，是自然界中發現的少有的含有硝基的天然化合物之一，目前有馬兜鈴酸的草藥主要包括背蛇生，關木通、大葉馬兜鈴，馬兜鈴（馬兜鈴的根）、朱砂蓮，天仙藤（馬兜鈴或馬兜鈴的莖和葉）等中藥。
馬兜鈴類植物的應用歷史悠久，在中國的傳統中醫中應用廣泛。傳統中醫理論認為，馬兜鈴屬的中草藥具有利尿、消炎和抗蛇毒等功效。
早期研究發現它有抗炎、抗腫瘤和免疫增強等活性，臨床曾用于治療炎癥、感染性疾病和癌癥的輔助治療。隨后馬兜鈴酸的各類研究在世界各地相繼開展。1962年，美國藥理學研究員施摩里?庫普干（S.Morris Kupchan）對馬兜鈴根的活性成分馬兜鈴酸進行了提取和分離，并對其進行了表征。
1993年，比利時醫生讓-路易斯·范赫維根（Jean-Louis Vanherweghem）指出減脂期的女性服用了過量的“特效減肥藥”（含有馬兜鈴酸的中草藥“廣防己”）之后，產生了急性進行性腎間質纖維化癥狀后惡化為腎功能衰竭。經過深入的研究之后，醫學界稱此類腎病為中草藥腎病（英語：Chinese 草本 Nephropathy，CHN），或稱馬兜鈴酸腎病（英語：Aristolochic Acid Nephropathy, AAN）。在此之后，研究者們研究各類細胞間相互作用，對馬兜鈴酸的毒性了解逐漸全面，馬兜鈴酸有較大的腎毒性，對腎臟有極大的危害；馬兜鈴酸還有較大的致癌性，可導致各類癌癥，如腎盂癌和輸尿管癌、膀胱尿路鱗狀細胞癌等。
自1999年開始，英國、美國、日本、西班牙、奧地利等其他各國紛紛停止進口、制造和銷售馬兜鈴酸原料和以馬兜鈴酸為原料的其他藥物。
2002年，國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，ARC)將馬兜鈴酸列為Ⅰ類致癌物。英國、加拿大、德國、澳大利亞等國陸續禁止了含馬兜鈴酸草藥的進口和使用。
2004年，中國內地開始逐步取消含馬兜鈴酸藥物的使用。
種類及化學結構
馬兜鈴酸都是3,4-次甲二氧基-10-硝基-1-菲酸的衍生物，它們普遍存在于馬兜鈴屬和細辛屬的植物中，且含量較高，通常高于其他成分。含有毒性的主要有馬兜鈴酸(英文名稱：aristolochic acids，簡稱：AAs)及其毒性代謝產物馬兜鈴內酰胺(英文名稱：aristolactams，簡稱：ALs)，除此之外馬兜鈴酸有許多結構類似的衍生物，各類物質的不同主要是由于其結構的差異，在分子結構圖中可以看到，由于羥基（-OH）和甲氧基（-OCH?）的取代方式、取代位置、取代數量不同，可以得到不同的馬兜鈴酸。并且，由于苯環結構的特殊性，馬兜鈴酸和馬兜鈴酸內酰胺均存在大量的同分異構體。馬兜鈴酸類物質充分展現了有機化合物中結構的相似性和多樣性，馬兜鈴酸中的取代基主要有–OH和–OCH?，兩個取代基在苯環上不同的取代位置進行變化組合后可以形成許多種馬兜鈴酸類似物。主要成分化學結構如下所示：
馬兜鈴酸類化合物的研究已經非常深入透徹。但是許多文獻集中于馬兜鈴酸Ⅰ（英文名稱：Aristolochic acid Ⅰ）。這是由于凡是有該類化合物的植物全都含有馬兜鈴酸Ⅰ，其毒性較高，且對其的研究十分深入，之后還有其他的部分馬兜鈴酸類衍生物與其共存。也有部分文獻探究認為，其他馬兜鈴酸衍生物是因馬兜鈴酸Ⅰ衍生而成的。在眾多的馬兜鈴酸類化合物中，結構最簡單的含硝基菲酸是馬兜鈴酸II(英文名稱：aristo- lochic acid II, aristolochic acid B)，苯環上的H被–OH和–OCH?取代。馬兜鈴酸的各類同分異構體以及衍生物如表一所示。
表一 馬兜鈴酸類化合物
理化性質
馬兜鈴酸是碳環芳香族酸性化合物，基本骨架構成為蒽菲型結構，主要存在于馬兜鈴科植物中。馬兜鈴酸類物質具有多種成分，其中馬兜鈴酸I為黃色粉末，分子式為C??H??O?，相對分子量為341.1，在水中的溶解度小，微溶于水，幾乎不溶于苯及二硫化碳，但在有機溶劑乙醇、丙酮、三氯甲烷、醋酸、苯胺等和堿中溶解度較大。馬兜鈴酸II為帶光澤的棕色葉狀結晶，分子式為C??H?O?，相對分子量為311.1。馬兜鈴酸具有消炎、鎮痛、抗菌作用和致癌作用。在20世紀初被廣泛應用于醫學領域，但目前由于其致癌作用，已停止使用。
毒性
隨著對馬兜鈴酸類化合物研究的深入，馬兜鈴酸的毒理性已經遠超其藥理性，各個國家和地區明確立法，要求禁止使用含馬兜鈴酸的產品。美國食品和藥物管理局和其他一些國家的監管機構已發出警告，禁止使用和進口含有馬兜鈴屬部分產品。大多數國家都禁止或限制銷售和使用含馬兜鈴酸的產品。
馬兜鈴酸對腎的損傷
馬兜鈴酸對腎臟的危害較大，有較大的毒性，可導致與尿路上皮癌相關的終末期腎功能衰竭。根據馬兜鈴酸對腎損傷發展的速度、臨床表現以及腎臟病理變化，研究人員將馬兜鈴酸腎病分為了急性、慢性和腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病，其中急性馬兜鈴酸腎病，可導致急性腎損傷，其腎損傷速度快、程度深，臨床表現為腎性糖尿、氨基酸尿、尿酸血癥等，病理檢查常觀察到急性腎小管壞死、脫落；慢性馬兜鈴酸腎病，癥狀較輕，腎纖維化進程、腎小管萎縮速度緩慢，無(或少量)炎癥細胞浸潤；腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病主要表現為腎性糖尿、多尿等。病理常規檢查中觀察到腎小管變性、萎縮、部分崩解脫落，腎間質、腎小球無明顯病變。
馬兜鈴酸對肝的損傷
馬兜鈴酸及其衍生物是肝癌發生的重要風險因素的可能性，但馬兜鈴酸與肝癌發生的直接因果關系仍然在不斷的探究中。此外，據報道，馬兜鈴酸可引起大鼠線粒體斷裂肝臟，內質網等細胞器減少并導致炎性細胞浸潤和肝纖維化，從而導致肝損傷。
馬兜鈴酸的致癌性
自上世紀開始，研究者們對馬兜鈴酸進行了大量的研究，研究表明馬兜鈴酸是一種極強的致癌物，能夠對嚙齒動物產生極強的致癌性。
減毒研究
馬兜鈴酸的減毒方法主要包括“炮制”和“配伍”兩種。
炮制
根據馬兜鈴酸在堿液中的溶解性較好，有研究指出，在馬兜鈴科藥物的炮制過程中，可以利用堿液溶解馬兜鈴酸的特點，加入少量的堿液或pH大于7的輔料，溶解藥物中原本含有的馬兜鈴酸，降低藥品中馬兜鈴酸的含量，由此可保留藥理性而去除大部分的毒理性。除此之外，利用醋進行炙烤也可以降低所制藥材中馬兜鈴酸的含量。根據中草藥研究，將兩種方法結合起來，可以大幅度降低藥材中所含有的馬兜鈴酸含量。可以使用碳酸氫鈉在合適的溫度下對馬兜鈴科藥物進行處理，降低馬兜鈴酸的含量。
配伍
除炮制之外，中藥中另一種用來降低馬兜鈴酸毒性的常用方法是“配伍”，主要方法是將兩種或多種有相互抑制或相互促進作用的藥物按照相應的比例配合使用，組成復方，調其偏性，制其毒性。近十年來，關于馬兜鈴酸的配伍減毒研究主要集中在關木通，以關木通的配伍研究為例，腦靈片、當歸、生地、丹參以及銀杏葉可抑制關木通的溶出，或對馬兜鈴酸導致的腎損傷有保護作用，用來配伍關木通均可降低關木通的腎毒性。
檢測與分析方法
測定馬兜鈴酸成分及含量可以為臨床用藥提供安全有效的保障。中草藥中所含組分十分復雜，要將其完全提取分離比較繁瑣，而且對單一組分的測定、分離、提取都有較大難度，并且測定過程中產生的干擾較多。馬兜鈴酸的檢測與分析的方法主要包括紫外分光光度法、薄層掃描法、高效液相色譜法、極譜法等。
紫外分光光度法
紫外分光光度法是通過測定待測物的吸光度對其含量進行測定的一種光譜法，具有操作簡單、分析速度快的優點。研究人員通過紫外分光光度法可以檢測出不同產地馬兜鈴藥材中馬兜鈴總酸的含量，為馬兜鈴總酸限量標準的制定提供一定的基礎。
薄層色譜法
薄層色譜法（英文名稱：thin layer chromatography，簡稱：TLC），由于利用了薄層掃描儀，因此被稱為薄層掃描法。薄層色譜法的特點是利用了薄層色譜儀，主要原理是，馬兜鈴酸置于層析板上用指定波長的光照射，產生熒光層析斑點，利用薄層掃描儀使用反射法或透射法對這些層析斑點進行掃描，檢測到層析色譜中的組分。薄層掃描法的優點是，結果直觀，操作容易，耗費時間較短；但如果采用手動操作，人為影響因素較多，對結果影響較大。
高效液相色譜法
高效液相色譜法（英文名稱：High Performance 羧基液體丁腈橡膠 Chromatography，簡稱：HPLC）在馬兜鈴酸成分含量較高的中藥材或中藥產品（如飲品、制劑等）的檢測方面廣泛應用，并且可以特定檢測馬兜鈴酸I，有時也會被用來檢測其他的馬兜鈴酸類成分或對馬兜鈴酸進行定性分析。高效液相色譜法原料是流動相——馬兜鈴酸溶液和固定相，主要原理是利用不同極性的溶劑在色譜柱中流動速度不同而分離。此外，還可以根據精確度的需要，選擇是否采用液相色譜-質譜聯用技術。液相色譜-質譜聯用技術的主要優點是操作簡單，測量的精度更高、測量結果更加準確，可以同時用于定性或定量的檢測。
極譜法
極譜法是一種微量的分析方法，其原理是，利用馬兜鈴酸分子結構上的硝基基團在滴汞的電極上會產生還原波進行測量。極譜法的優點是，非常適合測量微量樣品和進行定量分析。由于最低檢測限度較小，因此極譜法可以測量微量的樣品；但其專屬性較差，因此使用較少。
馬兜鈴酸的代謝
研究報道，馬兜鈴酸的代謝已在不同的物種中進行了研究，其主要代謝物為硝基還原的產物，其中馬兜鈴內酰胺是尿液和糞便中發現的主要代謝物。馬兜鈴酸I的主要代謝物是馬兜鈴內胺 Ia，主要通過兩種代謝途徑產生，一種通過馬兜鈴內酰胺 I，另一種通過馬兜鈴酸Ia，而馬兜鈴酸的另一種主要存在形式馬兜鈴酸II的主要代謝形式，目前還沒有得到廣泛的研究。
安全事宜
長期大劑量使用馬兜鈴酸除會導致馬兜鈴酸腎病，可并發多臟器腫瘤。長期小劑量使用會有致癌的風險。
參考資料 >