烏頭堿（烏頭堿中毒）為雙酯類(lèi)生物堿，六方形片狀無(wú)色結(jié)晶。分子式為C34H47NO11，熔點(diǎn)204℃，溶于乙醇、乙醚和水，微溶于石油醚。具有麻辣感。
烏頭堿是存在于烏頭、草烏、附子等植物中的主要有毒成份。在中國(guó)，自西漢末期起，烏頭根便以烏頭或附子的名義被應(yīng)用于醫(yī)藥界，1833年德國(guó)的Geiger和Hesse首次在歐洲產(chǎn)的附子A Napellus L的根和葉中分離出烏頭堿。
烏頭堿有很強(qiáng)的毒性，口服純?yōu)躅^堿0.2mg即可中毒，口服3~5mg即可致死，被列入《危險(xiǎn)化學(xué)品分類(lèi)信息表》。烏頭堿也有強(qiáng)心、抗炎藥、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等藥理學(xué)作用。主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、緩慢性心律失常、癌癥等的臨床治療。
發(fā)現(xiàn)歷史
在中國(guó)，自西漢末期起，烏頭根便以烏頭或附子的名義被應(yīng)用于醫(yī)藥界，在《傷寒論》《金匱玉函要略方》中，多次在處方中出現(xiàn)。最早從本植物中試驗(yàn)提取植物堿的是德國(guó)的Geiger和Hesse。他們?cè)?833年，從歐洲產(chǎn)的附子A NapellusL的根和葉中，分離出一種毒性極強(qiáng)的非結(jié)晶性植物堿，遂把它命名為烏頭堿。
理化性質(zhì)
烏頭堿(烏頭堿中毒)為雙酯類(lèi)生物堿，六方形片狀無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)204℃，溶于乙醇、乙醚和水，微溶于石油醚，具有麻辣感(1/10000溶液即可產(chǎn)生麻辣感），沸點(diǎn)為717.2±60.0°C 。
烏頭堿類(lèi)生物堿屬于C19-二萜型生物堿，其14C-OCOC5H5苯甲酰基是致毒的決定性基團(tuán)，8C-OCOCH3乙酰在致毒方面起重要作用，其中碳八芳烴位的酯鍵的毒性大于其鎮(zhèn)痛活性。雙酯基團(tuán)的水解為兩個(gè)一級(jí)反應(yīng)的連串反應(yīng)，反應(yīng)可被氫氧根催化，兩步水解反應(yīng)速度常數(shù)均隨介質(zhì)pH值的降低而增大。在堿性溶液中，兩步反應(yīng)速度常數(shù)隨離子強(qiáng)度增大而逐漸減小，反應(yīng)呈較強(qiáng)的動(dòng)力學(xué)鹽效應(yīng)，在中性和酸性溶液中，鹽效應(yīng)很弱。酯類(lèi)生物堿分子中的酯鍵是產(chǎn)生毒性的關(guān)鍵部分，水解后產(chǎn)生的氨基醇，親水性增加，毒性降低很多。將烏頭堿于稀堿水溶液中加熱，很容易除去二個(gè)酯鍵，生成烏頭原堿。或?qū)躅^堿在中性水溶液中加熱，酯鍵也同樣被水解。一般其水溶液在100℃時(shí)，除去一分子醋酸，生成苯甲酰烏頭堿，進(jìn)一步加熱至160℃～170℃（需在加壓情況下），苯甲酸酯也被水解，產(chǎn)生烏頭原堿。苯甲酰烏頭堿和烏頭原堿的親水性都比烏頭堿強(qiáng)，毒性則小得多。烏頭原堿幾乎完全喪失了麻辣的味感，帶苦味，為無(wú)定形粉末。
應(yīng)用領(lǐng)域
烏頭堿主要具有強(qiáng)心、抗心律失常、抗炎藥、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗衰老、提高耐缺氧能力、心肌保護(hù)、鎮(zhèn)靜及局部麻醉等藥理學(xué)作用。主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、緩慢性心律失常、癌癥等的臨床治療。
毒性
毒性作用
烏頭堿是存在于附子、附子、附子等植物中的主要有毒成份，口服純?yōu)躅^堿0.2mg即可中毒，口服3~5mg即可致死。烏頭堿主要使迷走神經(jīng)興奮，對(duì)周?chē)窠?jīng)損害。中毒癥狀以神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的為主，其次是消化系統(tǒng)癥狀。其對(duì)機(jī)體的毒性機(jī)制主要有神經(jīng)毒素和心臟毒兩個(gè)方面，最突出的問(wèn)題為惡性心律失常和呼吸抑制。
中毒表現(xiàn)
神經(jīng)系統(tǒng)
最初感到口舌發(fā)麻，辛辣，繼而出現(xiàn)肢體末梢發(fā)癢，麻木，逐漸波及四肢全身，伴隨痛覺(jué)減弱或消失，多數(shù)患者有頭痛，頭暈耳鳴，復(fù)視，瞳孔由小變大，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)神志不清，四肢抽搐，牙關(guān)緊閉，大小便失禁。
循環(huán)系統(tǒng)
患者出現(xiàn)不同程度的心悸病、氣急、伴有心動(dòng)過(guò)緩，多源性頻發(fā)期前收縮，二聯(lián)律，房室傳導(dǎo)阻滯，心房或心室顫動(dòng)等心律失常，根據(jù)毒物的劑量，出現(xiàn)心音減弱、血壓下降、面色蒼白、口唇發(fā)紺、四肢厥冷、煩躁出汗、體溫下降等休克癥狀，甚至發(fā)生心源性腦缺血綜合征。
呼吸系統(tǒng)
中毒初期出現(xiàn)逐漸加重的呼吸急促，胸部重壓感，咳嗽伴或不伴咳血痰，繼而出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難，呼吸緩慢，呼吸肌肌肉痙攣，以致窒息。
消化系統(tǒng)
中毒后出現(xiàn)不同程度的流涎，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，偶有血樣便，腸鳴音亢進(jìn)等癥狀。
其他
可導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)。
制備方式
滲漉法
烏頭1.7kg粉碎，工業(yè)酒精滲漉，乙醇提取液減壓病濃縮得到浸膏，浸膏用0.2摩爾/LHCl溶解，過(guò)濾得到總生物堿酸水液，石油醚萃取3次，合并萃取液，酸水層用三氯甲烷萃取3次，合并萃取液，氯仿層得到次烏頭堿。酸水層用NH4OH調(diào)至pH10，氯仿萃取3次，合并萃取得到烏頭堿。
氧化鋁柱色譜法
川烏粉末20kg，用10%碳酸鈉溶液濕潤(rùn)，磨勻，加2倍量苯于室溫浸泡1周，苯浸液濾清后用2%鹽酸提取5~6次，提取液用氨水堿化，析出大量白色沉淀，過(guò)濾，沉淀物用水洗滌數(shù)次，干燥，得到22.3g（甲），堿水濾液再用氯仿提取，氯仿液經(jīng)無(wú)水碳酸鉀干燥，蒸去溶劑，得45g（乙)，將甲溶于2%鹽酸，過(guò)濾，濾液用三氯甲烷提取數(shù)次，蒸去氯仿提取液的殘留物再用鹽酸溶解，氨水堿化，乙醚提取，蒸干乙醚得結(jié)晶，將此結(jié)晶溶于少量氯仿后上氧化鋁柱色譜，乙醚洗脫，配合氧化鋁薄層色譜檢查（展開(kāi)劑為石油醚乙醚=1:10），相同餾分合并，蒸干溶劑，所得結(jié)晶依次為次烏頭堿（乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)186~187℃）、烏頭堿（乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)198℃）、新烏頭堿（丙酮重結(jié)晶，熔點(diǎn)204℃）
法規(guī)限制
烏頭屬中藥材均列入國(guó)家《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》嚴(yán)格管理。含烏頭堿類(lèi)藥物的中藥材，是毒性中藥材，不是食品，不能作為普通藥膳、普通食品食用。烏頭堿被列入《危險(xiǎn)化學(xué)品分類(lèi)信息表》。
安全事宜
GHS分類(lèi)
H300+H330(41.79%)：吞食或吸入可致命（危險(xiǎn)急性毒性，口服：急性毒力，吸入）
H300(100%)：吞食可致命（危險(xiǎn)急性毒性，口服）
H330(100%)：吸入可致命（危險(xiǎn)急性毒性，吸入）
預(yù)防
烏頭、附片是毒性較強(qiáng)中藥材，不是食品，不能作為食品食用。采集草烏、附片時(shí)，禁止用口嘗試。草烏加工炮制不當(dāng)對(duì)人體危害不輕，應(yīng)慎用此藥。附片作為中藥飲片煎煮時(shí)，一定要遵照醫(yī)囑。家庭、個(gè)人不要擅自加工、食用草烏等毒性中藥材，謹(jǐn)防中毒事件發(fā)生。嚴(yán)禁任何單位和個(gè)人出售以草烏為原料的食品；嚴(yán)禁餐飲經(jīng)營(yíng)單位、學(xué)校、機(jī)關(guān)企事業(yè)單位、建筑工地食堂、農(nóng)村自辦宴席、婚喪宴請(qǐng)和會(huì)議涉及集體用餐等加工食用草烏、附片等毒性中藥材；嚴(yán)禁聚眾或集體食用加有烏頭等毒性藥物原料自行配制的藥酒及其他食品。
急救措施
烏頭堿中毒治療上尚無(wú)特效解毒劑，常規(guī)的治療方法包括洗胃、催吐、導(dǎo)瀉、補(bǔ)液、抗心律失常等對(duì)癥支持治療。
阻止毒物吸收
口服或外用含有草烏頭或附子的中藥或藥酒者，應(yīng)立即停止使用。中毒早期應(yīng)盡快催吐、洗胃和導(dǎo)瀉。洗胃液可1：5000高錳酸鉀溶液，2%鹽水液或濃茶水反復(fù)洗胃，洗胃后灌入活性炭30~50g的混懸液，再用硫酸鈉20~30g導(dǎo)瀉，也可用2%氯化鈉高位放射性腸炎灌洗。催吐或洗胃均應(yīng)在無(wú)驚厥、呼吸困難及嚴(yán)重心律失常情況下進(jìn)行，如出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，洗胃后不必再服導(dǎo)瀉劑。
大量補(bǔ)液
靜脈補(bǔ)液以維持體液平衡并促進(jìn)毒物排泄。大量輸液是搶救的措施之一，一方面，患者禁食需補(bǔ)充熱量和電解質(zhì)，另一方面，可以稀釋毒素。
毒理對(duì)抗
遵循早期、足量、反復(fù)并維持阿托品化的原則，解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制，利用心臟監(jiān)護(hù)和心電圖，實(shí)驗(yàn)室檢查等檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)心臟損害并迅速給予處理。心律失常者可皮下或肌內(nèi)注射阿托品1～2mg，4~6h可重復(fù)注射，重者可用阿托品0.5~1mg加人葡萄糖溶液中緩慢靜脈注射。
抗心律失常
烏頭堿中毒對(duì)心臟的損害主要是通過(guò)興奮迷走神經(jīng)和對(duì)心肌的直接損害所致，臨床上表現(xiàn)為各心律失常及傳導(dǎo)阻滯。阿托品化治療后心律失常仍不能糾正者可用抗心律失常藥物(如利多卡因)，烏頭堿中毒所致心律失常的特點(diǎn)是多樣易變，應(yīng)在心電圖監(jiān)護(hù)，依其心律失常的類(lèi)型選擇用藥。室性心動(dòng)過(guò)速、室顫時(shí)，電除顫治療。
對(duì)癥支持治療
正確處理肺水腫、腦水腫、心律失常與稀釋毒素間的矛盾。血壓下降者可給予升壓藥。呼吸抑制、心力衰竭等均可采取相應(yīng)措施治療。當(dāng)患者出現(xiàn)急性腎衰竭、昏迷、休克等嚴(yán)重中毒時(shí)，采取血液灌流治療。
接觸限值
烏頭堿毒性大，小鼠靜脈注射LD47為0.27±0.002mg/kg，大鼠靜脈注射絕對(duì)致死量（ALD）為0.102士0.008mg/kg，大鼠靜脈注射致心律失常量為0.03±0.004mg/kg。小鼠皮下注射LD50為0.263±0.016mg/kg。
參考資料 >
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當(dāng)心！2毫克即可致命！近期已引發(fā)多人中毒進(jìn)ICU.光明網(wǎng).2024-08-14
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