劑量效應是指化學（或物理、生物因素）作用于生物體時，劑量與個體出現特異性生物學效應程度之間的相關情況。在法醫學領域，劑量效應特別指的是紅細胞的凝集性與基因型的關系，如純合子NN的凝集性通常比雜合子MN更強。
劑量效應原理
劑量效應在生物體內普遍存在，其中涉及到基因劑量的概念。在以性染色體決定性別的動物中，常染色體上的基因劑量無明顯差異，因為雌雄兩性的常染色體形態和數量相同。然而，對于性染色體而言，雌性個體擁有兩條X染色體，導致X染色體上的基因劑量為兩份，而雄性個體只擁有一條X染色體，基因劑量僅為一份。為了平衡這種差異，出現了劑量補償效應，使得X連鎖性狀在雌雄個體間的表征一致。1932年，美國遺傳學家H.J.馬勒首次在果蠅中發現了這種效應，并將其視為維持雌雄兩性生物基因表達一致性的重要遺傳效應。對劑量補償效應的研究有助于理解X連鎖基因的調控機制、性染色體的進化和分化過程，以及解釋性染色體畸變患者的癥狀表現。
X染色質
1949年，美國學者M.L.巴爾等人在研究中發現，雌性貓科的神經細胞間期核中存在一個深染的小體，而在雄性貓科動物中未發現此小體。由于這個小體與性別和X染色體的數量密切相關，因此被稱為X染色質，又稱巴氏小體。X染色質可以在雌性哺乳動物的大部分細胞中觀察到。隨后的研究表明，在雌性嚙齒動物的體細胞分裂前期，其中一個X染色體會發生異固縮，而雄性嚙齒動物唯一的X染色體不會發生異固縮。這一發現促使英國學者M.F.萊昂提出了一種假說，即哺乳動物劑量補償效應的X染色體失活假說，也稱X染色體萊昂化假說。該假說的主要內容包括：
1. 正常雌性哺乳動物體細胞中的兩個X染色體之一在遺傳性狀表達上是失活的。
2. 在同一個體的不同細胞中，失活的X染色體可能來源于雌性親本，也可能來源于雄性親本。
3. 失活現象發生在胚胎發育的早期，一旦出現，則從這一細胞分裂增殖而成的體細胞克隆中失活的是同一來源的染色體。
人類女性的X染色體失活在胚胎發育的第16天就已經發生，且哪一條X染色體失活是隨機的。其他有胎盤的哺乳動物也類似，但有袋類（如雌性袋鼠科）失活的X染色體是有選擇性的，失活的總是來源于雄性親本的X染色體。失活的X染色體具有以下特征：
1. 細胞分裂的前期發生早期濃縮。
3. 失活染色體的脫氧核糖核酸復制比不失活的X染色體延遲。
4. 基因活性受到抑制。
失活證據
X染色質的來源是失活的X染色體，這一點已經得到確認。例如，只有一條X染色體的雌性小鼠在各個方面都與正常的有兩條X染色體的雌性小鼠相同。這表明只需一個X染色體就能使雌性小鼠正常發育。此外，某些X連鎖基因在雌性小鼠雜合體上的特殊表型可以用X染色體的失活來解釋。例如，小鼠的毛色是由X連鎖基因決定的，在雌性雜合體中可以觀察到一些區域是顯性的野生型（正常）毛色，另一些區域是較淡的隱性突變型毛色，而不是按照顯性規律那樣整個身體都是野生型毛色。這種花斑性狀或嵌合性狀與花斑型位置效應所產生的花斑不同。這里野生型毛色的區域起源于帶有突變型毛色基因的X染色體失活的細胞；突變型毛色的區域起源于帶有野生型毛色基因的X染色體失活的細胞。玳瑁貓也可以說明X染色體的失活現象，凡是毛色黃、黑相間的玳瑁貓都是雌性的，這是因為黃色毛基因(b)是X連鎖隱性基因，黑色毛基因(B)是它的顯性等位基因，雌性純合體的毛色是黃色(bb)或黑色(BB)，而雌性雜合體(Bb)由X染色體的隨機失活成為黃黑相間的玳瑁色。偶爾出現的雄性三色貓是因為其性染色體組成是XXY，而不是正常的XY。在人類的一些疾病中，X染色體失活也得到了證明。例如，缺乏葡糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)引起的溶血性貧血患者大多是男性。女性雜合體（攜帶者）有兩種類型的紅細胞，一種紅細胞的G6PD活性正常，另一種則沒有這種酶的活性。這是由于紅細胞產生過程中不同的X染色體失活的結果。這一解釋已被分離出上述兩種不同酶活性的成纖維細胞株這一事實進一步證實。
染色畸變
性染色體畸變和X染色體失活，由于劑量補償效應也存在于多于兩個X染色體的個體中，所以X染色體失活現象的研究有助于人類性染色體畸變疾病的診斷。根據劑量補償原則，不論一個細胞中有幾個X染色體，只有一個不失活，其余的都失活并以巴氏小體形式出現。所以由巴氏小體數可以預測X染色體數。例如在外表是男性的克蘭費爾特氏綜合征患者細胞中可以看到一個巴氏小體，因此可以預測患者的核型是47,XXY。在外表是女性的特納氏綜合征患者的細胞中，看不到巴氏小體，因此可預測患者的核型是45,XO。除數目畸變外，巴氏小體的形態也能反映染色體的形態變化，如核型是46,XXP(患者的巴氏小體比正常的小，這是因為失活的X染色體的短臂部分缺失的緣故；核型是46,X,i(Xq)患者的巴氏小體比正常的大，這是因為失活的X染色體是長臂等臂染色體。
機制
劑量補償效應廣泛存在于生物界，其現象復雜，機制各異。而且當兩個X染色體中有一個失活時，也并不是全部基因都失活。例如Xg血型基因和類固醇硫酸酯酶基因雖是X連鎖基因，但并不失活。認為失活是從一個失活中心開始的，其位置很可能在X染色體長臂鄰近著絲粒部位。有袋類動物的雌性個體細胞中，來自雌性親本的X染色體有一個敏感區，它產生少許起控制作用的物質，這物質和同一條X染色體上的毗鄰的受體相結合，能使該條X染色體不發生異固縮，保持不失活狀態。但來源于雄性親本的X染色體的相應部位沒有，因而總是它發生異固縮而失活。有胎盤的哺乳動物和有袋類不同，敏感區不在X染色體上而是在常染色體上。敏感區產生的控制物質隨機地和雄性或雌性親本來源的X染色體上的受體結合，使相應的X染色體保持不失活狀態。果蠅的劑量補償效應的機制和哺乳動物不同。雌性果蠅不是通過一個X染色體失活，而是通過兩個X染色體的基因活性都減弱到兩者之和相當于雄性果蠅一個X染色體的活性來獲得劑量補償效應的，這在雌雄果蠅的X染色體的厚度差別、唾液腺內多線染色體核糖核酸合成率的測定上都得到證實。對于果蠅的這種劑量補償效應機制有兩種解釋：1. 在果蠅的X染色體上有某些不受劑量補償效應影響的基因，稱為補償器，它的產物對大多數X連鎖基因有抑制作用。雌性果蠅通過兩份補償器的作用而使X連鎖基因的表型效應相當于只有一份補償器的雄性果蠅。2. 認為不同性別個體的發育、生長時間和器官的分化時間都有差別，性別分化的生理功能控制著每個個體發育過程中性連鎖基因的表達。關于哺乳動物劑量補償效應的X染色體失活假設雖然已普遍地為人們所接受，但仍有一些現象人們還不能作出滿意的解釋。例如：1. 巴氏小體并不是在每一個高度分化的體細胞中都出現。2. 沒有完全證實雌性個體每一個胚胎細胞的X染色體之一都早期失活。3. 人類X連鎖基因中，只有少數在女性雜合體中顯示嵌合性，而Xg基因和類固醇硫酸酯酶等基因卻并不失活。4. 既然人類的X染色體失活是隨機的，為什么畸變的X染色體的失活不是隨機的等。此外，按照X染色體失活假設，人的XO和XX女性個體或XY和XXY男性個體應該具有相同的表型，可是實際上XX個體是正常的，而XO個體則是先天性卵巢發育不全患者；XY個體是正常的，而XXY則是克氏綜合征患者，這些現象都有待于研究。一般認為劑量補償效應僅發生在性染色體中，但是在常染色體異常的非整倍體或具有某些常染色體片段的個體中，同樣存在劑量補償效應，例如玉米1號染色體長臂上決定乙醇脫氫酶的基因在1號三體性和四體性的個體中可表現劑量補償效應。又如果蠅2號染色體上決定α-磷酸丙三醇脂脫氫酶的基因也顯示同樣的劑量補償效應。這些現象也有待于深入研究。
參考資料 >
一個純粹的科學家:Hermann Muller.科學網.2024-10-28
萊昂假說.中國大百科全書.2024-10-28
Nature子刊:張勇團隊揭示多態性重復基因的基因組演化機制.澎湃新聞.2024-10-28