細胞因子風暴，又名高細胞因子血癥，是嚴重的全身性炎癥反應，通常由微生物感染引起，表現為多種細胞因子在短期大量分泌，可造成多種組織和器官的嚴重損傷，使機體發生多器官功能衰竭甚至死亡。
細胞因子風暴可由感染、單基因和自身免疫性疾病等因素導致，患者都表現為發熱，細胞因子劇烈升高的患者可表現為高熱。在細胞因子風暴的發病機制中，最常涉及的固有細胞包括中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷（NK）細胞。干擾素γ、IL（免疫細胞介素）-1、腫瘤壞死因子（TNF）、IL-6幾乎在所有類型的細胞因子風暴中均作為關鍵細胞因子，被認為在細胞因子風暴中具有重要的致病作用。根據導致細胞因子風暴的不同原因，治療方式有所不同，常用的藥物有抗IL-6抗體，糖皮質激素等。
不同原因導致的細胞因子風暴的實驗室檢查結果往往不具有特異性。非特異性的炎癥標志物改變，如C反應蛋白（CRP）普遍升高、白細胞增多、白細胞減少癥、貧血、血小板減少及鐵蛋白和D-二聚體水平升高，均缺少臨床特異性。在埃博拉、禽流感病毒、嚴重急性呼吸綜合征正冠狀病毒亞科、COVID-19（新型冠狀病毒肺炎）感染的病理機制中，細胞因子風暴起到重要作用。
名詞介紹
細胞因子風暴（cytokine storm），又名高細胞因子血癥（hypercytokinemia），是嚴重的全身性炎癥反應，通常由微生物感染引起，表現為多種細胞因子在短期大量分泌，可造成多種組織和器官的嚴重損傷，使機體發生多器官功能衰竭甚至死亡。在抵御病原體侵襲時，機體免疫細胞分泌大量多種細胞因子，細胞因子又轉而刺激免疫細胞。通常情況下，這一正反饋環路受到一定的調控。然而在某些情況下，一旦這種調控機制失靈，機體內免疫細胞會被大量活化，進而分泌更多的細胞因子，機體就會發生細胞因子風暴。細胞因子風暴多發生在健康和免疫應答強度較高的個體。在感染新出現的致病性強的病原體后，機體更易發生細胞因子風暴。
發生原因
感染
感染是最常見的細胞因子風暴發生驅動因素。某些細菌包括鏈球菌和金黃色葡萄球菌能產生超抗原交叉連接主要組織相容性復合體和T細胞受體，導致T細胞的多克隆活化，進而產生大量細胞因子。超抗原是最強大的T細胞有絲分裂原，每毫升少于0.1μg的超抗原濃度足以使T細胞不受控制地被刺激，導致機體出現發熱、休克，甚至死亡。播散性病毒感染也能引起嚴重的細胞因子風暴。對病毒存在高炎癥反應的患者常存在體內病毒監測、免疫效應及調節機制方面的缺陷。人類皰疹病毒8（HHV-8）感染可導致多部位卡斯爾曼病（Castleman disease）（在卡波西肉瘤患者中），也可導致細胞因子風暴，主要由HHV-8感染的漿細胞過度產生人白介素（IL）-6和病毒性IL-6引起。
非感染因素
非感染因素也可以誘導細胞因子風暴的發生。常見的非感染因素有單基因和自身免疫性疾病（如原發性噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥、繼發性噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥、巨噬細胞活化綜合征及自身炎癥調節障礙等）。還有一些醫源性因素，如CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）治療及輸注CD19+和CD3+特異性T細胞受體相關抗體的治療，都可誘導細胞因子風暴的發生。
病理生理學
病理免疫細胞
機體依賴固有免疫系統和適應性免疫系統來對抗入侵的病原體等外來刺激。在細胞因子風暴的發病機制中，最常涉及的固有細胞包括中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷（NK）細胞。中性粒細胞可產生中性粒細胞胞外陷阱，在細胞因子風暴期間放大細胞因子的產生。巨噬細胞通常來源于循環中不分裂的單核細胞，它們具有多種功能，包括吞噬衰老細胞、組織修復和免疫調節及抗原遞呈等。在多種形式的細胞因子風暴中，巨噬細胞被過度激活并分泌過量的細胞因子，最終導致嚴重的組織損傷，引發器官衰竭。細胞因子風暴患者骨髓活檢標本中常可見噬血細胞。干擾素γ可誘導巨噬細胞吞噬血細胞，并造成細胞因子風暴患者常見的血細胞減少。過量的IL-6可能通過減少穿孔素和顆粒酶的產生介導NK細胞功能的損傷，使得NK細胞在細胞因子風暴中常減少，這在細胞因子風暴中可能導致長時間的抗原刺激和持續的炎癥。
適應性免疫系統由B細胞和T細胞組成。T細胞分化成許多亞群，這些亞群具有不同的效應細胞功能，可能參與細胞因子風暴。1型輔助性T細胞（Th1）和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）主要負責宿主對病毒感染的防御。Th1調節巨噬細胞的募集，而Th2募集嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞，Th9募集肥大細胞，Th17募集中性粒細胞。細胞因子風暴期間，Th1型炎性反應過度常發生。醫源性誘因（如CAR-T 治療和抗CD28抗體治療）導致的細胞因子風暴是由過度活化的T細胞引發的。B細胞通常與細胞因子風暴的發病機制無關，但B細胞缺失治療某些細胞因子風暴疾病的有效性（如HHV-8相關的多中心卡斯爾曼病），表明這些細胞能夠引發或傳播細胞因子風暴，特別是在病毒感染時。
驅動細胞因子
干擾素γ、IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）、IL-6幾乎在所有類型的細胞因子風暴中均作為關鍵細胞因子，被認為在細胞因子風暴中具有重要的致病作用。其中，IL-6在各種細胞因子中均與死亡率密切相關，也是各種細胞因子中研究得最早且最透徹的治療靶點。司妥昔單抗（siltuximab）是針對IL-6的中和抗體，托珠單抗則是中和IL-6受體（IL-6R）的單克隆抗體，均已在許多細胞因子風暴中被證實有效，包括HLH（嗜血細胞綜合征）和 CAR-T誘導的細胞因子風暴。
2020年，一項研究比較了CAR-T治療后導致的非感染性細胞因子風暴及CAR-T治療后并發膿毒癥時血清中不同的細胞因子表達譜。該研究發現，CAR-T治療后合并膿毒癥時，細胞因子釋放以IL-1β釋放更顯著，干擾素γ升高不明顯，而非感染性細胞因子風暴表現為干擾素-γ更高或干擾素-γ與IL-1β均較低。以干擾素-γ和IL-1β聯合診斷CAR-T治療合并的膿毒癥和非感染性細胞因子風暴的準確性達97%。與膿毒癥患者相比，非感染性細胞因子風暴患者具有更高水平的與巨噬細胞激活相關的標志物，如粒細胞刺激因子（GM-CSF）和巨噬細胞驅動蛋白1（MCP1）等。相反，與非感染性細胞因子風暴患者相比，膿毒癥患者的IL-4、IL-13R、可溶性IL-4受體、血管生成因子及堿性成纖維細胞因子水平顯著升高。
不同的發病原因預測和評估細胞因子風暴嚴重程度的分級系統不同。血清生物標志物包括糖蛋白130（GP130），干擾素γ，及1L-1拮抗劑（IL-1RA），可用于預測CAR-T治療誘導的細胞因子風暴的嚴重程度。由于膿毒癥患者可能存在免疫抑制或免疫過度的狀態，判斷細胞因子風暴的嚴重程度則較為復雜，醫師需要根據患者的臨床表現和多項實驗室檢查指標來綜合判斷。
臨床表現
不同原因導致的細胞因子風暴的臨床表現是相似的。幾乎所有的患者都表現為發熱，細胞因子劇烈升高的患者可表現為高熱。另外，患者常出現疲勞、厭食、頭痛、皮疹、腹瀉、關節痛、肌痛及神經精神癥狀等表現。患者的臨床表現迅速發展，包括出血和（或）凝血障礙、呼吸困難、低血壓，甚至進展為休克。許多患者會出現呼吸系統癥狀，包括咳嗽和呼吸急促，可發展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），并伴有低氧血癥，可能需要行機械通氣。嚴重的細胞因子風暴可造成急性腎損傷、急性肝損傷，甚至心肌病。
檢查診斷
不同原因導致的細胞因子風暴的實驗室檢查結果往往不具有特異性。非特異性的炎癥標志物改變，如C反應蛋白（CRP）普遍升高、白細胞增多、白細胞減少癥、貧血、血小板減少及鐵蛋白和D-二聚體水平升高，均缺少臨床特異性。希望憑借患者的臨床基本特征區別感染或非感染因素導致的細胞因子風暴是不現實的。因為細胞因子的半衰期很短，循環中的細胞因子水平在全球范圍內不容易獲得準確的測量結果，且循環中的細胞因子水平無法準確反映局部組織的水平。因此，目前尚無細胞因子的具體閾值范圍作為細胞因子風暴的診斷標準。
在基礎病因更復雜的ICU患者中，由單一的細胞因子區分感染或非感染因素導致的細胞因子風暴較為困難，具體某一細胞因子為“正常”或“過度”升高的閥值也難以確定。這些內容的規范仍有待未來更多的研究提供可參考的數據。對循環中細胞因子的變化進行持續監測可能有助于鑒別某些不同誘因的細胞因子風暴。與膿毒癥誘導的細胞因子風暴患者相比，由CAR-T治療導致的細胞因子風暴患者的血清細胞因子水平（最顯著的是干擾素-γ）通常更高，而膿毒癥誘導的細胞因子風暴患者循環中的IL-1β、降鈣素原及內皮損傷標志物水平通常更高。因此，聯合檢測排除感染和測定血清細胞因子有助于確定細胞因子風暴的原因。值得注意的是，非感染因素也可能導致感染，且在治療過程中感染會發展，繼續監測感染的發生非常有必要。
就診科室
細胞因子風暴是病程由輕癥向重癥和危重癥轉換的一個重要節點，同時也是造成重癥和危重癥死亡的一個原因，主要就診科室為感染科重癥監護室。
治療
細胞因子風暴的一般治療策略包括維持重要器官的功能、控制潛在疾病、消除異常免疫系統激活的觸發因素及靶向免疫調節或非特異性免疫抑制以限制激活免疫系統的附帶損害等。對于感染誘導的細胞因子風暴，治療的關鍵在于感染病灶的控制及抗感染治療。由于大多數病毒感染缺乏有效的治療藥物，故病毒感染誘導的細胞因子風暴比細菌感染的治療更復雜。由于細胞因子風暴在嚴重感染中的作用較復雜，故目前細胞因子風暴的治療研究進展大多集中在CAR-T治療、HLH等非感染因素中。針對IL-6等的抗體治療和糖皮質激素等在非感染因素導致的細胞因子風暴中均起到較好的效果。最近一種結合干擾素γ的單克隆抗體也被批準用于原發性HLH患者的細胞因子風暴治療。該抗體治療合并嚴重感染的HLH患者時，對感染的控制并未產生影響。抗TNF治療在某些自身免疫性疾病驅動的細胞因子風暴條件下有效，但其在膿毒癥患者中的療效和安全性仍有待更多的證據支持。
值得注意的是，中和某種特定的細胞因子（如抗IL-6、抗TNF、抗干擾素-γ或抗IL-1β抗體）并不總是在所有的細胞因子風暴中都有效，影響其效果的關鍵因素是循環及組織中該細胞因子的水平高低。此外，中和細胞因子的各種治療方法具有各自的不良反應和風險。聯合治療比單藥治療有更多的潛在風險。病理性炎癥本身就是一種免疫缺陷病，會使患者面臨感染的風險，而免疫抑制劑很可能會進一步增加這種風險。
發展歷史
2018年以前，人們把由感染、藥物等因素引發的細胞因子風暴統一命名為細胞因子風暴綜合征（cytokine storm 綜合征，CSS），但隨著免疫治療的發展，人們發現免疫藥物或免疫細胞療法引起的細胞因子風暴在機制上與其他因素所誘發的有所不同，由這類因素引起的細胞因子大量釋放繼而導致的一系列連鎖反應命名為細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）。
CSS的發展
細胞因子風暴綜合征是一個涵蓋多種免疫調節失調疾病的術語，包括具有全身性癥狀、系統性炎癥和多器官功能衰竭，如果治療不當可導致多器官功能衰竭。最早在1952年，Farquhar和 Claireaux在家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥（family hemophagocytie lymphohistiocytosis，fHLH）中描述了CS癥狀，1993年，最早由Ferrara等在移植物抗宿主病（graftversushost disease，GVHD）中提出“細胞因子風暴”這個詞，直到2002年嚴重急性呼吸綜合征的突然爆發和全球流行，細胞因子風暴這個詞開始用于描述感染過程中出現的嚴重免疫反應，包括之后2005年的甲型H5N1流感病毒和2009年的H1N1豬流感，把這種由感染性病毒和自身免疫性疾病引起的細胞因子風暴命名為“細胞因子風暴綜合征”。
CRS的發展
細胞因子釋放綜合征是一種因免疫細胞被激活并釋放大量細胞因子而引發的嚴重全身性炎癥反應綜合征，起初也被歸納至細胞因子風暴綜合征中，1990年CD3單克隆抗體OKT3應用于CIK細胞治療，2006年人源化CD28的超級激動劑TGNI412注射后，患者出現全身性炎癥反應，特點為促炎癥細胞因子的迅速釋放。隨著免疫治療的發展，相繼發現使用nivolumab等后也會發生全身性炎癥反應，并CAR-T等療法的運用也出現了類似現象，2018年美國ASBMT的共識，將CRS定義為任何免疫治療后導致內源性或輸注性T細胞和/或其他免疫效應細胞的激活或參與的超生理反應，與傳統意義的CSS區分開來。
重大事件
埃博拉、禽流感病毒、嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒感染的最后階段，細胞因子風暴起主要作用。COVID-19的病理生理機制中存在細胞因子風暴，造成肺部和其他器官嚴重免疫損傷。1997年，在東南亞，禽流感病毒（influenza virus A/甲型H5N1流感病毒 strains）在人群造成了散發流行。在感染后，患者死亡率大于50%。細胞因子風暴是其主要致死原因。A/H5N1禽流感病毒是強效的細胞因子誘生劑，可刺激人體迅速產生的大量的多種細胞因子，如TNF-α，IFN（干擾素）-γ，IFN-α/β，IL-6，IL-1，MIP-1(Macrophage Inflammatory Protein)，MIG(Monokine Induced by IFN-γ), IP-10(Interferon-gamma-Inducible Protein)，MCP-1(Monocyte Chemoattractant Protein)，RANTES(Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted)和IL-8等。巨噬細胞和CD8+T淋巴細胞是產生上述細胞因子的主要細胞。TNF-α，IFN-γ和IL-6是主要的致病性細胞因子。細胞因子風暴引發廣泛的肺水腫、肺泡出血、急性肺炎、組織的損傷和壞死、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress 綜合征， ARDS）和多器官功能衰竭。2009年，甲型流感病毒（HIN1）在世界范圍內大流行。2009年5月29日，墨西哥政府報告了4910位確診病例，其中85位死亡。細胞因子風暴是其重要的致死因素。回溯1918年的世界流感大流行時發現，流行病毒株為A/H1N1，感染者的死亡率為5%～10%，青壯個體死亡率明顯偏高。推測，細胞因子風暴亦為其重要致死因素。
參考資料 >
Cytokine storm release syndrome and the prospects for immunotherapy with COVID.cleveland clinic.2023-11-03
RA03 COVID-19相關性多系統炎癥綜合征.ICD11官網.2023-11-03