不對稱有機催化（Asymmetric organocatalysis）是一種有機化學反應的催化方式，通過不對稱催化劑的作用，可以實現手性分子的選擇性合成。不對稱有機催化于2000年由德國化學家本亞明·利斯特（BenjaminList）和美國化學家戴維·W·C·麥克米蘭（DavidW．C．MacMillan）具體提出。其主要原理是用手性催化劑參與不同的有機化學反應以合成手性化合物。2021年諾貝爾化學獎授予了這兩名科學家以表彰他們在不對稱有機催化方面的發展。
不對稱有機催化是以手性有機小分子為催化劑的化學研究領域，它具有官能團兼容性好、對氧氣和水不敏感、無金屬污染等優點。它能實現新的化學反應模式，與不對稱金屬催化和酶催化共同成為有機合成化學的重要的策略之一。
不對稱有機催化在藥物研發、重要手性化學品制備和手性有機材料合成等領域發揮著至關重要的作用。在制藥領域，使用不對稱有機催化合成手性化學品和手性藥物有望降低生產成本，并實現綠色化學、綠色制藥。同時，不對稱有機催化可以用來制備例如手性醇、手性、手性羧酸等各種手性化學品。不對稱有機催化還可以用來合成手性高分子材料，包括手性聚合物和手性共聚物等。
概念
手性化合物的制備方法通常有拆分外銷旋轉體、手性源合成以及不對稱有機催化這三種。但是由于外消旋體在拆分前制備的外銷旋產物至少有一半是不需要的，不符合原子經濟學的要求；而手性源合成方法所需要的手性物質數量有限，可采用的手性源在逐漸減少，長遠來看無法滿足人類日益增長的需求。想較于前兩種方法，不對稱有機催化僅使用少量的手性催化劑通過反應的催化循環就可以獲得大量的手性產物。
不對稱有機催化是以手性有機小分子為催化劑，使用簡單非手性的原料選擇性合成手性化合物的單一對映體。在不對稱有機催化中，手性有機小分子催化劑一般只含有碳、氫、硫和其他非金屬元素，這些物質價格相對較低且反應活性較強。同時，由于不對稱有機催化不需要過渡金屬，使其避開了重金屬的毒性。不對稱有機催化是一種環保且較為便宜的合成手性化合物的方法。
常見反應類型
不對稱有機催化的常見反應類型有不對稱氫化催化反應、異構化催化反應、氧化與環氧化催化反應以及不對稱Diels-Alder反應等。
不對稱氫化催化反應
不對稱催化氫化反應是指在手性催化劑（一般為手性膦配體與過渡金屬形成的配位化合物）的作用下，H2對不飽和前手性化合物（稱為底物）的加成反應，從而使烯烴轉化為烷烴、酮轉化為醇、以及亞胺轉化為胺等。不對稱催化氫化反應體系一般包括手性催化劑、反應底物、氫氣（通常需要一定的壓力）以及反應溶劑等。不對稱加氫的機理可分為三類：經典的內球面機理、經典的外球面機理，以及西格瑪復分解反應機理。前兩種機制比第三種機制更常見。內部球體機制涉及基質與金屬催化劑的配位，通常包括轉移插入、還原消除和氧化添加。外層機制不涉及底物與金屬催化劑的配位，也不涉及金屬價態的變化。氫陰離子直接轉移到不飽和雙鍵上。
不對稱異構化催化反應
較常見的不對稱異構化催化反應是催化不對稱烯烴異構化反應，該反應可用于合成手性碳立體烯屬化合物。該反應已成為合成對映體富集烯烴化合物的高效和原子經濟策略。使用過渡金屬催化或有機催化已經開發出高度對映選擇性的方法，提供了從現成的起始材料中容易獲得各種具有合成挑戰性的手性烯烴的途徑。
不對稱氧化與環氧化催化反應
不對稱催化氧化是一種使用催化劑氧化各種底物以產生對映體富集產物的技術。通常，不對稱性是由催化劑的手性引起的。一個命名的反應是Sharpless環氧化，其使用錳-salen配位化合物作為手性催化劑和NaOCl作為氧化劑。烯烴易受不對稱二羥基化的影響，而不是不對稱環氧化。該方法特別適用于使用衍生自異丙氧基鈦和酒石酸二乙酯的催化劑的烯丙醇。叔丁基氫過氧化物是氧化劑。這種轉化，即Sharpless不對稱二羥基化，獲得了諾貝爾獎。同時已經開發了不含金屬的不對稱烯烴氧化。例如，使用酮的烯烴的施環氧化可以使用果糖衍生的催化劑使其不對稱。不對稱催化氧化也可用于將烷烴的前手性C-H鍵轉化為手性醇。不對稱硫醚對映選擇性氧化為亞砜是不對稱催化氧化的另一個應用。
不對稱二羥化與氨羥化催化反應
不對稱二羥基化是一種在目標分子上添加兩個羥基的化學反應。手性信息常見于手性催化劑中，在這種情況下，單分子催化劑中的信息可以轉移到許多底物分子上，從而放大存在的手性信息的量。不對稱二羥基化已廣泛用于合成光學活性化合物，包括藥物和農用化學品。
不對稱氫甲酰化催化反應
不對稱氫甲?；?a href="/hebeideji/3061319899263246602.html">催化反應常見的一種在烯烴上添加一個甲基和兩個氫原子的化學反應，該反應具有三維空間選擇性。Rh催化的烯烴氫甲?；遣粚ΨQ氫化甲?；磻?/a>最著名的例子之一。不對稱氫甲?；呋磻诤幸粋€P-手性膦和雙齒P-手性膦配體的雜化雙齒配體領域已經取得了較大進展。但是使用基于BINOL的單齒亞磷酸和磷酰胺通常導致較低的對映選擇性。
不對稱Diels-Alder反應
不對稱Diels-Alder（HDA）反應是構建光學活性六元雜環化合物的可用方法之一，在具有廣泛生物活性的天然或非天然產物中具有廣泛的合成應用。DA反應具有較高的區域選擇性和內立體選擇性。不對稱Diels-Alder反應是一種由二烯和親二烯形成六元環的化學反應。該反應由手性催化劑催化，手性催化劑在產物中誘導立體化學信息。8-苯基薄荷腦控制器手性誘導的立體化學模型已應用于不對稱Diels-Alder反應的實用助劑的設計。
不對稱碳-碳鍵形成反應
不對稱碳-碳鍵的形成是有機化學中的一個基本反應。催化反應中存在許多類型的不對稱碳-碳鍵形成反應，包括不對稱Diels-Alder反應、不對稱氫化、不對稱異構化、不對稱氧化和環氧化、不對稱加氫甲?；?/a>化和不對稱碳-雜原子鍵形成等。
不對稱Aldol反應
不對稱羥醛反應是一種將兩種羰基化合物（醛或酮）結合形成新的β-羥基基化合物的化學反應。這些產物被稱為醛縮醇，來自醛+醇，這是在許多產物中看到的結構基序。2000年，由本亞明等報道的首例由有機小分子L-脯氨酸經由烯胺中間體介導的不對稱 Aldol反應，以小分子模擬酶催化的轉化歷程。他在實驗中發現，使用脯氨酸能夠有效地進行不對稱催化反應。與金屬和Caspase-3相比，脯氨酸分子結構簡單、成本低而且對環境友好，是化學家們較為追捧的試劑類型。
不對稱相轉移催化反應
不對稱相轉移催化是一種利用有機小分子加速反應，誘導立體化學信息的催化。通常選用相轉移催化劑（PTC）來催化不對稱相轉移催化反應。相轉移催化劑 （PTC）用于促進由水和非極性有機溶劑組成的雙相體系中的離子反應。這些催化劑可以穿過兩層，被稱為兩親性的。著名的PTC是具有長烷基和冠醚的??第七代季銨鹽。
常見反應方程式舉例
程津培、羅三中教授設計了新型手性伯叔二胺催化劑，成功實現了不對稱Aldol反應及手性季碳中心的構建。
涂永強教授設計的手性磷酸催化的半片吶醇重排反應，為手性螺醚類化合物的合成提供了高效策略；游書力教授提出的手性磷酸催化的不對稱傅克反應，具有良好的區域及立體選擇性。
反應原理
不對稱有機催化的反應原理基于手性誘導的原理。手性誘導是指手性物質與非手性物質在相互作用時會導致選擇性反應，因此，通過選擇性誘導的方法可以進行有機化合物的手性控制。不對稱有機催化屬于化學催化中的非金屬催化，即使用有機小分子催化劑進行手性催化。這樣可在合成時誘導其中有益的一個對映體含量增加，使不需要的另一個對映體含量降低至最少，極大提高了合成效率。不對稱有機催化的通用機理是因為有機小分子對化學反應的加速取決于有機分子間的典型相互作用。在催化熱力學循環中催化劑和反應底物之間的結合有兩種不同的形式，即形成共價加合物，或非鍵作用，如氫鍵、形成離子對等。前者叫“共價催化”，而后者通常叫“非共價催化”。
相關歷史
相較于在19世紀就被科學家發現的金屬和酶這兩類催化劑，有機小分子不對稱催化在1968-1997年間才有個別報道，且僅作為限定的化學反應，沒有形成概念性的指引。有機催化是繼金屬和酶之后的第三種催化方法。德國化學家本亞明·利斯特（BenjaminList）和美國化學家戴維·W·C·麥克米蘭（DavidW．C．MacMillan）研究的“對稱有機催化”，成功建立了手性有機小分子的合成方法，極大方便了藥物、塑料、香精和香水等人類必須品的制造。
到2000年，兩篇關于不對稱有機催化的文章將這一領域推到了化學家的視野中。由 Benjamin 等報道的首例由有機小分子L-脯氨酸經由烯胺中間體介導的不對稱 Aldol 反應，以小分子模擬酶催化的轉化歷程。同時，David W. C. MacMillan 將目光放在了簡單的有機化合物結構上。David W. C. MacMillan 利用他的化學知識構建了多種有機分子，希望可以找到適用于工業生產的催化劑，并且用實驗證明了它們能夠高效地進行不對稱催化，他將這種催化反應命名為“有機催化”，指出這是一種新的有機催化策略，它有望將來用于一系列不對稱催化。
2001年10月10日瑞典皇家科學院（Royal Swedish Academy of Sciences）宣布，將2001年諾貝爾化學獎獎金的一半授予美國科學家威廉·諾爾斯（William Knowles）與日本科學家野依良治（R. Noyori），以表彰他們在“手性催化氫化反應”領域所作出的貢獻；獎金另一半授予美國科學家巴里·夏普萊斯（K B Sharpless），以表彰他在“手性催化氧化反應”領域所取得的成就。2021年諾貝爾化學獎授予了德國化學家本亞明·利斯特和美國化學家戴維·W·C·麥克米蘭以表彰他們在不對稱有機催化方面的發展。2017年，南方科技大學譚斌教授課題組在不對稱有機催化構建軸手性化合物方面取得了重要進展。以五氟苯取代的手性BINOL骨架磷酸為催化劑，通過在芳香烴上引入偶氮基團作為導向和活化基團，成功地開發了新型的不對稱芳烴C-H官能化反應，在溫和的反應條件下，高效地高立體選擇性地獲得了一系列具有吲哚骨架的新型軸手性分子。
影響因素
影響不對稱有機催化的因素主要有反應所使用的催化劑、反應的溫度和壓力、溶劑和添加劑以及所使用的底物和原料等。不對稱有機催化中使用的催化劑可以是手性有機小分子、手性金屬配合物或手性無機化合物等。不同種類的催化劑具有不同的活性和選擇性。其中優良的手性配體在底物不對稱中心形成時，不對稱配體應結合在中心離子上，而不引起溶劑效應；同時，催化劑活性不應因不對稱配體的引入而有所降低；配體結構還應便于進行化學修飾，可用于合成不同的產物。反應溫度和壓力都會影響有機化合物的反應速率和選擇性。某些反應可能需要一定的壓力來維持反應體系的穩定性和反應活性。溶劑和添加劑也會影響不對稱有機催化的反應速率，有時需要選擇特定的溶劑和添加劑來提高反應速率或改善產物純度。底物和原料的種類以及性質也可能會影響不對稱有機催化。
應用
不對稱有機催化即利用簡單、非手性的原料在有機手性小分子催化劑的作用下制備具有手性元素的相對復雜分子的過程，是獲得手性化合物單一對映體的重要手段之一。不對稱有機催化在藥物研發、重要手性化學品制備和手性有機材料合成等領域發揮著至關重要的作用。
制藥領域
合理地將不對稱有機催化的研究成果運用到手性化學品和手性藥物的合成中將有望降低生產成本，并實現綠色化學、綠色制藥。例如上海交通大學張萬斌教授團隊在合成藥物瑞德西韋的過程中，便巧妙使用了一個不對稱有機催化反應作為關鍵步驟，以簡短的步驟高效地實現了該手性藥物分子的合成。同時，Merck公司的科學家也利用類似的手性有機催化劑對處于臨床3期的藥物MK-3682進行合成和結構修飾。
手性化學品制備
不對稱有機催化可以用來制備各種手性化學品，例如手性醇、手性酮、手性羧酸等。這些手性化學品在香料、農藥、液晶等行業中都有廣泛應用。
手性有機材料合成
不對稱有機催化可以用來合成手性高分子材料，包括手性聚合物和手性共聚物等。手性高分子材料可以用于制備手性光學器件，如光旋轉器件、光學存儲器件等，還可以用于制備手性藥物載體和手性催化劑等。中國南方科技大學化學系何川課題組通過理論指導、實驗證實的模式實現了硼手性BODIPYs的首次不對稱催化合成。2021年，何川教授課題組利用分子間的不對稱CuAAC反應，首次高效、高對映選擇性地實現了硼中心手性化合物的催化不對稱合成。在這些工作的基礎上，作者設想利用BODIPYs離域結構兩個吡咯環等價的特性，嘗試對雙吡咯環的a-碳氫鍵進行去對稱化，從而實現硼手性BODIPYs的構筑。作者具體利用前手性含芳基溴取代的BODIPYs作為底物，通過分子內的碳氫芳基化反應，高效、高對映選擇性實現了一系列新型硼中心手性N2O-BODIPYs的合成。
催化劑種類
手性有機催化劑主要分為酸性有機催化劑（如 質子-Br?nsted酸）和堿性有機催化劑（如氮雜環化合物卡賓，含氮的胺類和含磷、硫的化合物），也可以稱之為 Lewis 酸和 Lewis 堿2類。帶正離子的質子廣義上也可歸納為 Lewis 酸，因為它們可以接受孤對電子的化學物種。
2012年和2016年，Benjamin List 分別設計了具有雙軸手性骨架的亞胺雙磷酸類（IDP）、亞氨基亞胺焦磷酸鹽類（iIDP）和亞胺雙磷酰亞胺類（IDPi）等系列有機小分子手性催化劑。這類手性催化劑具有酸性強、活性高的特點。雙軸手性骨架為催化劑構建了類似生物酶結構中的受限空間（手性口袋），而手性催化劑的活性中心被包裹在其中，為不對稱反應中提供了一種特殊的手性微環境，可進一步提高催化劑對反應的立體控制能力。
參考資料 >
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不對稱有機催化: 兼具選擇性和可持續性的合成化學解決方案贏得2021年諾貝爾化學獎.CAS.2023-09-15
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祝賀張萬斌團隊成果入選上海交通大學第二屆“十大科技進展”.上海交通大學化學化工學院.2023-09-21
中國學科發展戰略·手性物質化學.中國科學院學部·學術引領專題.2023-09-21
第一過渡系金屬催化的不對稱氫化.x-mol.2023-09-16
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Asymmetric Dihydroxylation (AD).Scripps.2023-09-16
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十年磨一劍：揭秘手性富集的魔法 | 清華大學羅三中團隊發展手性分子合成新途徑.清華大學基礎分子科學中心.2023-09-21
科學研究.上海交通大學.2023-09-21
三位科學家分享2001年諾貝爾化學獎.中國科學院.2023-09-25
兩名科學家分享2021年諾貝爾化學獎.新華網.2023-09-25
我國學者在不對稱有機催化領域取得重要研究進展.國家自然科學基金委員會.2023-09-16
美國Merck公司最新Science論文:張萬斌教授團隊的手性雙環咪唑催化劑新結構被用于三期臨床新藥的高效合成.上海交通大學化學化工學院.2023-09-21