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來源：互聯網

點擊化學（click?化學），又名鏈接化學、動態組合化學、速配接合組合式化學，是由美國化學家巴里·夏普萊斯(K.?B.?Sharpless)在2001年引入的一個合成概念。其核心是利用一系列可靠的、模塊化的反應來生成含雜原子的化合物。

點擊化學反應具有模塊化、應用范圍寬、高產率、副產物無害和產物的高選擇性等特征。其常見的反應類型有環加成反應；親核開環反應；非醇醛的羰基反應以及碳碳多鍵的加成反應。

點擊化學的概念在化學合成領域、藥物開發和蛋白生物學等諸多領域都有一定應用。如將點擊化學與其他有機高分子化合物合成方法結合，可以制得用傳統合成方法無法制備的聚合物。在藥學方面點擊化學用于構建先導化合物庫和優化先導化合物結構。蛋白生物學方面點擊化學反應中的疊氮化物炔烴環加成反應被廣泛用于生物分子（蛋白質、核酸、多糖等）的修飾和綴合反應。

定義

點擊化學美國化學家巴里·夏普萊斯在2001年提出的一種快速合成大量化合物的新方法，其主要思想是通過小單元的拼接，來快速可靠地完成形形色色分子的化學合成。其核心是利用一系列可靠的、模塊化的反應來生成含雜原子的化合物。所謂"可靠的化學反應"是指這些反應能夠生成具有高立體選擇性的產物，且產生的副產物無害、對氧和水分不敏感，這意味著所得到的產物具有相當高的穩定性。

點擊化學將化學過程形象地描述成像點擊鼠標一樣簡單，具有高選擇性和高效率。"點擊"這個名稱還意味著用這些方法把分子片段拼接起來就像將搭扣兩部分“喀噠”一聲扣起來一樣簡單。無論搭扣自身連接著什么，只要搭扣的兩部分碰在一起，它們就能相互結合起來。而且搭扣的兩部分結構決定了它們只能和對方相互結合起來。它尤其強調開辟以碳—雜原子鍵?(C-X-C)?合成為基礎的組合化學新方法，并借助這些反應來簡單高效地獲得分子多樣性。

反應特征

點擊化學反應必須是模塊化、應用范圍寬、高產率、副產物無害和產物的高選擇性的。點擊化學反應過程一般具有以下特點：

常見反應類型

點擊反應常見反應類型主要有：環加成反應，?特別是1，3-偶極環加成反應；親核開環反應，特別是張力雜環化合物的親電試劑開環；非醇醛的羰基反應；碳碳多鍵的加成反應。

環加成反應

1，3-偶極環加成反應

端基炔化合物和疊氮化合物的1,3-偶極環加成反應是應用最多的一類點擊化學反應。疊氮化合物和乙炔的環加成反應早在20世紀早期就有報道，但反應生成的是1,4-和1,5-二取代三唑的混合物。后來采用了Cu(Ⅰ)?催化劑，大大提高了產物的選擇性，產物完全為單一的1,4-三唑，且產率高達91%，反應時間也由原來的18小時縮短為8小時。

無銅催化疊氮化合物和炔烴的加成反應

化學家使用環應變來提高炔烴的反應性，從而無需細胞毒性銅催化劑即可進行疊氮化物炔烴反應。這些應變促進的疊氮-炔環加成反應（SPAAC）在沒有催化劑的水性條件下具有良好的二級反應速率。

四嗪和反式環辛烯加成反應

四嗪（Tz）和反式環辛烯（TCO）之間的逆電子需求狄爾斯-阿爾德（DA）反應是第三代無銅點擊化學反應，其提供了更快的二階反應速率常數。

狄爾斯-阿爾德 (DA) 反應合成環己烯和其他環狀結構。它涉及二烯和親二烯體的環加成，已廣泛用于復雜分子的合成。

炔環加成硝酮

環辛炔和硝之間的環加成，即所謂的應變促進的炔-硝酮環加成 (SPANC)。環硝酮與聯芳基氮雜-的應變促進環加成環辛炔酮(BARAC) 以高達47.3 M -1 s -1的速率常數進行，這相當于相對于BARAC的反應速率提高了47倍。芐基疊氮化物菌株增強了14倍炔烴硝酮環加成(SPANC)。

光點擊加成反應

碳碳雙鍵在紫外光輻照或熱引發下快速與巰基進行基-烯點擊（TEC）反應，TEC反應主要指硫氫鍵與碳碳雙鍵間進行的加成反應。

親核開環反應

親核開環反應主要是三元雜原子張力環的親核開環，通過反應釋放它們內在的張力能。在這些三元雜環化合物中，環氧衍生物是點擊化學反應中最常用的底物，可以通過它們的開環形成各種高選擇性的化合物。

環氧化物含有一個張力很大的三元環，因此開環反應是一個非常有利的過程。然而開環需要在特定的條件下發生：親核試劑僅能沿著C—O鍵的軸向進攻其中一個碳，這樣的軌道排列不利于與開環反應競爭的消去反應，從而避免了副產物并得到高的產率。此外，環氧化物與水反應的活性不高，而水的形成氫鍵能力與極性本質都有利于環氧化物與其他親核試劑進行開環反應。

羰基化合物的縮合反應

這類反應包括醛或酮與1，3-二醇反應生成1，3-環氧戊環；醛與或眩反應生成和；羰基醛、酮和反應生成雜環化合物等。

應用領域

點擊化學的概念在化學合成領域、藥物開發和蛋白生物學等諸多領域都有一定應用。

化學合成領域

由于點擊化學實際上是官能團間的反應，不涉及聚合物的鏈結構反應，因此可在聚合物分子鏈中引入特殊基團或結構時不影響聚合物分子鏈本身的結構。這對于制備功能性有機高分子化合物或特殊結構聚合物有十分重要的意義。

將點擊化學與其他高分子合成方法結合，可以制得用傳統合成方法無法制備的聚合物。如用原子轉移自由基聚合（ATRP）與點擊化學結合制備環狀聚甲基丙烯酸甲酯。同樣，用可逆加成-斷裂鏈轉移自由基聚合（RAFT）與點擊化學結合也可用于制備嵌段共聚物。

醫藥開發領域

構建先導化合物庫

1，2，3-三唑類化合物被廣泛用于各種疾病的治療，尤其是抗真菌的治療。以炔醇為原料，通過赫克反應或者偶聯反應制備出含有不同取代基的苯炔醇類衍生物，最后與疊氮化合物通過點擊化學構建具有抗衰老作用雙環[1，2，3]-三氮唑類化合物庫。

細菌感染在臨床上非常常見，β-?內酰胺類抗生素是最常見的治療藥物。然而，細菌產生的耐藥性已經對β-?內胺類抗生素構成嚴重威脅，需要開發出新型有效的β-內酰胺酶抑制劑。如應用點擊化學合成具有β-?內酰胺酶抑制活性的硼酸化合物庫。首先，將硼酸制成疊氮化合物，再應用點擊化學將疊氮硼酸化合物與端基炔反應構建了含有三唑的硼酸化合物庫。

優化先導化合物結構

脫氧核糖核酸?是許多抗腫瘤藥物的靶分子，有眾多的抑制劑被設計合成。如首先通過傳統的化學合成法構建了具有抗腫瘤活的?DNA-多肽的化合物庫，隨后通過活性篩選發現先導化合物I對X連鎖凋亡抑制蛋白的兩個結構域BIR2和BIR3有較強的抑制活性，其ⅠC50分別為0.54和0.18μ摩爾。?隨后通過點擊化學將先導化合物I進行結構優化構建一系列的大環類化合物，其中化合物Ⅱ對XIAP?BIR2和?XIAP?BIR3?的抑制活性最強，其ⅠC50分別為9.7和3.6nmol,?其活性較先導化合物提高了50倍。

天然藥物的修飾

人們通過去除一些多余的官能團，來壓縮天然藥物的結構，產生結構簡單的藥物，同時保持它們獨特的生物活性。壓縮分子探針技術是由Ueda等發明的一種天然產物靴點確認的新技術。該方法基于天然產物本身與其靶點有著良好的親和性，任何修飾都可能會降低它本來的結合能力。將親和探針的尺寸減小，并把銅離子催化的疊氮塊基環加成反應分步引入與表位的結合，這樣能夠在靶點垂釣過程中獲得很好的信噪比。

蛋白生物學領域

點擊化學反應中的疊氮化物炔烴環加成反應被廣泛用于生物分子（蛋白質、核酸、多糖等）的修飾和綴合反應。由于生物體中不存在天然的末端炔基或疊氮基團，因此該反應也屬于生物正交反應，可用于感興趣的生物分子的示蹤，以獲得它們在生命過程中發生的時空分布變化和化學變化等信息。由于疊氮化物-炔烴環加成反應條件很溫和且與生理環境兼容，科學家還將其用于原位的在活細胞中的標記反應。

巰基烯基點擊化學反應條件較為溫和、簡單，反應速度快，因此被用于酶的固定化研究—制備整體柱胰蛋白酶微反應器。

人們采用點擊化學偶聯法對熒光二氧化硅納米粒子表面進行葉酸功能化修飾，構建一種葉酸受體靶向的熒光納米探針（比如羅丹明熒光探針可以同時測量不同波長的兩個熒光信號），并成功用于腫瘤細胞的成像研究。點擊化學的出現極大地降低了因探針摻入對蛋白活性的影響。通過使用可發生點擊反應的探針, 可對新生成蛋白和翻譯后修飾蛋白進行可視化研究, 并實現蛋白質組學的定性與定量檢測。

其他

點擊化學可以應用在新型材料、表面改性技術以及新型涂料之中。?1，3-偶極環加成反應在熱固性含能黏合劑的制備方面得到了較為廣泛的應用。通過偶極環加成反應能夠將疊氮類含能預聚物中的疊氮基團與炔基結合起來，從而可以固化制備熱固性含能黏合劑。點擊化學制備熱固性黏合劑使用的固化劑種類主要包括炔烴類、炔丙醇酯類、丙(丁)炔酸酯類、丙烯酸酯類及不飽和縮醛類。