膠原蛋白肽（英文：Collagen 多肽）是一類以富含膠原蛋白的新鮮動物組織（包括皮、骨、筋、腱、鱗等）為原料，經過提取、水解、精制生產的，相對分子質量低于10000Da的產品。其具有分子質量小、生物相容性好、吸收性好等特性，在保健品、化妝品、食品等多領域應用廣泛，生產與應用需符合國家標準GB 31645-2018。
膠原蛋白肽分為寡肽和多肽兩種，其中由3~20個氨基酸組成的寡肽占較大比例。它具有大部分活性肽所共有的特征。膠原蛋白肽的分子質量<3ku，因此其易消化且易為人體吸收。膠原蛋白肽特有的Gly-Pro-Hyp序列也賦予了其獨特的理化性質和生物活性。膠原蛋白肽的獲取方式主要有3種：從天然生物體中提取；化學合成及重組脫氧核糖核酸技術；體外膠原蛋白水解。膠原蛋白肽可通過促進膠原蛋白合成、提高抗氧化酶活性修復自然老化皮膚。
一些研究表明，膠原蛋白肽可以通過腸道吸收，膠原蛋白肽是由膠原水解得到的小肽，具有小肽的一些生理功能如降血壓、抗氧化、有明顯改善骨骼和關節的健康效應、可以促進軟骨細胞再生。
來源
陸生動物來源
畜牧業大量制造出陸生動物食品加工的副產物，包括豬、牛、羊、雞等動物的皮膚和骨骼。這些都可以作為提取膠原蛋白肽的大宗原料來源，需確保原料經檢疫合格。截至2014年，全球動物膠原蛋白的產量超過24×104噸，其中大部分都是豬和牛的皮骨。
水生動物來源
長期以來，生產膠原蛋白肽都是使用豬牛的皮骨為原料。但截至2014年，因為牛海綿狀腦病、口蹄疫、禽流感病毒等牲畜疾病的爆發以及穆斯林信仰者的述求，人們轉而從水產食品加工副產物中尋找替代原料，其中魚皮和魚骨、可食水生動物魚鰾、可食棘皮動物、水母等就是理想的提取膠原蛋白的水產原料。
發現歷史
膠原蛋白肽制備技術從20世紀中葉開始就已有研究。長期以來，人們一直通過酸法或者堿法從動物皮骨等原料中提取并水解膠原蛋白。但是此類酸堿法水解膠原蛋白的制備工藝，存在污染大，能耗高，水解專一性差等問題，而且大部分都降解成了游離氨基酸。隨著膠原蛋白肽的產業不斷升級，膠原蛋白肽的制備工藝也經過了較大的改進并逐漸成熟。
20世紀90年代，研究人員克隆出兔小腸肽轉運體，可以轉運二肽、三肽甚至四肽。之后，研究人員克隆出人的肽轉運體，可以轉運二肽和三肽。至此，小肽直接吸收的理論已經基本形成，并被大部分研究者接受。膠原肽是膠原的水解物，在人體內降解至合適的分子量同樣可以被直接吸收。
結構與組成
膠原蛋白肽是由氨基酸經過不同的組合和排列所組成的線性或環狀化合物，分為寡肽和多肽兩種，其中由3~20個氨基酸組成的寡肽占較大比例。它具有大部分活性肽所共有的特征。與其前體原生膠原蛋白（285~300ku）相比，膠原蛋白肽的分子質量更低（<3ku），因此其易消化且易為人體吸收。膠原蛋白肽特有的Gly-Pro-Hyp序列也賦予了其獨特的理化性質和生物活性。
膠原蛋白肽成分組成與膠原蛋白一致，膠原蛋白肽是小分子。膠原蛋白及膠原蛋白肽中含有甘氨酸-X-Y 重復序列，甘氨酸（Gly）是三肽中的固定組成，X、Y 位可以是任意氨基酸，以L-脯氨酸（Pro）和L-羥脯氨酸（Hyp）居多，所以膠原蛋白中甘氨酸占比最高，且含有豐富的脯氨酸和羥脯氨酸，含有少量的半胱氨酸（Cys）和色氨酸（Trp）及特有的羥賴氨酸（Hyl）。利用這一特性可對膠原及膠原肽進行定性和定量分析檢測，相對分子質量小于10 000Da的膠原蛋白肽所占比例的檢測方法，采用高效體積排阻色譜法。膠原蛋白及其水解產物之間的關系和結構變化如下圖所示。
制備
膠原蛋白肽的獲取方式主要有以下3種：從天然生物體中提取；化學合成及重組脫氧核糖核酸技術；體外膠原蛋白水解。
從天然生物體中提取
科學研究中往往需要特定結構或功能的膠原肽，若該膠原肽難以采用人工合成或人工合成復雜費力時，就會選擇從天然生物體中提取的方法。研究人員為獲得成骨潛能更優異的膠原肽，選擇直接從馬哈魚骨中提取天然膠原蛋白肽。然而天然生物體含有的活性肽含量很少，主要應用于實驗研究，很難進行大批量工業生產。
化學合成及重組DNA技術
膠原蛋白肽可通過化學合成獲得，但是化學合成法及重組脫氧核糖核酸技術大多用于合成藥理學級肽或長肽且成本較高。
體外膠原蛋白水解
膠原蛋白水解的方法分為酶解法、化學法、亞臨界水水解法。化學法利用酸或堿斷開肽鍵，反應偏劇烈，易影響肽的活性，且用堿性試劑在水解過程中易發生消旋作用，產生有毒物質。亞臨界水水解法利用亞臨界狀態下的水做催化劑水解蛋白質生成肽，不引入其他化學物質，反應時間短，但需要先進的設備。
酶解法利用酶水解蛋白質生成肽，反應條件溫和、得率高、環境污染小，因此酶解法是工業上最常用的水解膠原蛋白的方法。酶解法又分為3種：單酶酶解法、分步酶解法、混合酶解法。實驗室中研究膠原肽特性時常會用到酶解法制備膠原肽，MEI等以三文魚和羅非魚皮為原料，用堿性Caspase-3將其酶解得到的膠原肽可促進創面愈合；JEEVITHAN等用芽孢桿菌耐熱蛋白酶將鯨鯊軟骨膠原蛋白酶解得到低分子質量膠原蛋白肽，并用電泳分離出來3種不同分子質量的膠原肽。
體外膠原蛋白水解法是將膠原蛋白水解成分子質量較低的多肽，是當前主流的制備膠原蛋白肽的方式。體外膠原蛋白水解法通常有3個步驟：原料預處理、膠原蛋白提取、膠原蛋白水解。原料預處理的目的是去除非膠原物質，破壞三螺旋結構以便提取膠原蛋白，其中用氫氧化鈉預處理最為常見。膠原蛋白提取的目的是提高水解敏感性和膠原蛋白純度，提取方式有酶提法、酸提法、堿提取法、熱水提取法和鹽提法。
吸收與代謝
腸道吸收
傳統蛋白質代謝理論認為，外源蛋白質進入體內，總是先經過水解作用變為游離氨基酸才能被機體吸收并利用。因而，口服的膠原肽經過消化后完全變成游離氨基酸，而后才經消化道吸收。即膠原肽不能以肽的形式吸收，只能以游離氨基酸的形式吸收，所以膠原肽的功能性沒有任何意義。
血液吸收
有很多學者認為沒有任何證據證明，三肽經過消化、進入血液以后，還繼續保持三肽本身的狀態，也不能證明膠原肽到底能不能從血液進入纖維母細胞進而合成膠原。
因為成本問題，在工業生產中一般不會直接制取二肽和三肽。二肽和三肽的吸收實際是指膠原肽進入人體后，經過消化分解成二肽和三肽后再經過腸道直接吸收入血液。對于膠原肽的吸收過程，日本研究者做了大量研究工作。東北大學的研究人員用C14標記雞爪膠原蛋白水解物中的L-脯氨酸，然后喂食給大鼠。結果表明，大鼠血漿中的短肽的濃度迅速增加，而且在血漿和腎臟中都發現了Gly—Pro—Hyp，而且在14d后，放射性在皮膚內仍有較高殘留。膠原肽可以以二肽形式被人體直接吸收并進入血液，并存在實驗依據。
細胞吸收
沒有確切研究表明小肽可以進入細胞內部，但已知分子量小于600U的小分子物質可以直接穿過細胞膜，進入細胞內部。而膠原二肽和三肽的分子量通常小于600u。研究認為二肽和三肽，甚至更高分子量的肽可以通過轉運因子穿過細胞膜，進入細胞內部。Laskin等研究表明，膠原肽對人體外周血液中性粒細胞有類似藥物的作用。有研究表明在人體外周血內發現的膠原2肽Pro—Hyp可以促進小鼠皮膚成纖細胞的遷移和生長。發現濃度為200nmol/mL的Pro—Hyp能顯著促進成纖細胞的遷移，濃度為0～1000nmol/mL的Pro—Hyp與鼠皮成纖細胞的增值率有顯著的劑量效應關系。日本明治制果公司的研究人員發現2肽Pro～Hyp可以刺激人體成纖細胞的增值，并刺激透明質酸的合成。濃度為200nmol/mL的Pro—Hyp促進成纖維細胞增殖1.5倍，增強透明質酸的合成3.8倍。而中性粒細胞、成纖細胞等在傷口愈合與消除炎癥的過程中有重要作用，對于延緩皮膚的衰老有益。
生理功能
降血壓
血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑是治療高血壓、心力衰竭等疾病的理想藥物，但是其會使人體產生不良反應，而許多經過生物酶水解制備的膠原肽都具有ACE抑制劑作用。從海鯛魚的魚骨和魚鱗中制備了具有降壓作用的膠原肽；研究人員從烏賊膠原蛋白和明膠水解物中分離出降壓肽；利用豬骨明膠水解制備了降壓肽；利用牛跟腱的膠原酶解制備ACE(血管緊張素轉化酶)抑制肽。
抗氧化
自由基的氧化作用是人體衰老和諸多疾病產生的主要原因，而抗氧化劑可以捕獲或者滅自由基，進而延緩機體的衰老。研究證明，以膠原、明膠為原料，通過水解可制備具有抗氧化功能的膠原肽，如制備魚明膠抗氧化肽；通過酶解大馬哈魚皮制取的抗氧化膠原肽，可以緩解小鼠的氧化應激反應；研究人員發現，酶解后的雞蛋殼膜膠原肽可以緩解Caco-2細胞的氧化損傷；研究人員還從草魚皮酶解物中分離出3條具有抗氧化活性的膠原肽。
有益關節功能
膠原蛋白肽本身具有獨特的生理功能。動物實驗和臨床研究顯示膠原肽具有明顯改善骨骼和關節的健康效應：刺激增加成骨細胞數量，減少破骨細胞活性減少；維持骨密度，增加骨骼的堅固性，避免骨吸收；改善骨關節炎患者或高危人群關節疼痛和關節功能等。膠原的水解物對關節炎癥具有一定治療作用。以上研究都表明，攝入膠原肽對機體皮膚的衰老具有一定緩解作用。
促進軟骨再生
關節軟骨是覆蓋在關節表面的復雜組織，能起到降低關節的機械磨損的作用。研究人員發現豬皮、骨來源的膠原肽，經志愿者口服后，有助于修復軟骨組織，緩解其膝骨關節炎的癥狀。用透明質酸和硫酸軟骨素修飾膠原肽，攝入其可以促進軟骨細胞再生。
抑制腫瘤
研究人員發現魷魚皮膠原蛋白肽對小鼠B16惡性黑素瘤細胞黑素含量及酪氨酸酶基因表達的影響。進一步研究表明，魷魚皮膠原肽具有抑制B16黑素瘤細胞黑素合成的作用。
營養作用
根據傳統理論分析，膠原中缺乏人體代謝必需的色氨酸，它在營養上為不完全蛋白質，所以其營養價值不高。因此，很多學者認為口服原本營養構成就不太理想的膠原肽對身體沒有益處。而實際上，膠原肽來源于膠原，因此可以直接食用。膠原肽混合物一般由18種氨基酸組成，氨基酸組成比較豐富。雖然由于膠原肽混合物不含色氨酸，而常被認為沒有營養，但不能否認膠原肽混合物含有其他蛋白鮮有的大量L-脯氨酸、L-羥脯氨酸和羥賴氨酸，而這些氨基酸都是組成膠原的原料，定期食用膠原肽對人體有一定補益作用。
對皮膚的作用
動物實驗證明，膠原蛋白肽可通過促進膠原蛋白合成、抑制膠原蛋白降解和提高抗氧化酶活性修復自然老化皮膚。細胞實驗證明，膠原蛋白肽可通過刺激核因子kB信號通路和轉化生長因子β/Smad信號通路促進成纖維細胞增殖和膠原蛋白、彈性蛋白合成。臨床研究表明，長期口服補充膠原蛋白蛋白肽或膠原蛋白肽聯合其他具有抗氧化活性物質可改善皮膚含水量并降低皮膚經皮水分散失，改善皮膚皺紋和彈性，還可改善皮膚膠原纖維結構、真皮和表皮質量及面部皮膚的整體狀況。
相關應用
在保健品中的應用
膠原蛋白肽因其良好的生物相容性和低免疫原性在生物醫藥領域上應用廣泛。一些研究表明，膠原蛋白能夠活化細胞功能，可以加速血紅蛋白和紅細胞生成，常被應用于術后恢復和創傷愈合，可用作嚴重燒傷治療中的人造皮膚替代物。臨床研究表明，膠原蛋白肽可能具有降血壓、保護胃黏膜、有助于術后恢復等功效。血管緊張素轉換酶是一種外肽酶，在血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ的過程中起到催化的作用，并能使緩激肽失活，與高血壓的發病密切相關。補充膠原肽可能作為骨骼、肌肉、血管損傷修復或疾病預防的輔助治療劑。
在食品中的應用
膠原蛋白肽含有大量的甘氨酸和L-脯氨酸，攝入人體后可促進軟骨細胞中生成大量的Ⅱ型膠原蛋白和蛋白聚糖，二者對刺激軟骨再生及受損軟骨修復具有重要作用。在食品工業中膠原蛋白肽可作為肉類、糖果和乳制品等的食品添加劑，用于改善食品的口感，延長保質期和保持顏色。研究人員用親和吸附法從豬皮膚膠原蛋白水解物中分離出一種獨特的膠原肽，只需添加3g/L的該豬皮膠原肽就能顯著改善被冷凍4周后面團的烘焙和質地特性，結果表明該豬皮膠原肽具較強的抗凍和低溫保護活性，在食品保鮮等方面有潛在應用價值。
在化妝品中的應用
不少文獻中都有對動物來源的膠原蛋白和多肽的抗氧化及延緩衰老的功效進行了研究。膠原蛋白及膠原蛋白肽有抗氧化、保濕、美白等功效，是化妝品原料研究的熱點。水產動物中提取的膠原蛋白肽與人皮膚膠原蛋白的結構相似，與皮膚有很好的相容性，且其有甘氨酸等天然保濕因子，可滲透進表皮層滋養皮膚，位于膠原分子外側的大量親水基團可與角質層中的水結合鎖住水分，使之具有良好的保濕功效。研究人員發現，利用鱈魚皮制備不同分子質量的膠原蛋白水解物均能有效抑制水分和透明質酸流失，且能消除自由基，有效緩解皮膚粗糙、膠原纖維減少、松弛等問題，同時水解物的分子質量越小效果越明顯。口服膠原蛋白肽可緩解紫外線照射引起的皮膚水分流失和產生皺紋等皮膚問題。
研究表明，膠原蛋白肽具有一定的美白作用：其酪氨酸殘基可同皮膚中的酪氨酸共同競爭與酪氨酸酶活性中心結合的機會，以此抑制酪氨酸酶對皮膚中酪氨酸的催化作用，阻止皮膚中黑色素形成，達到美白的目的。同時膠原蛋白肽可以增加皮膚彈性，從而減少光散射形成的陰影現象，提高皮膚的亮度，達到美白效果。
參考資料 >
膠原蛋白肽知識庫.中國保健協會.2024-02-23
[1]蔣智然. 膠原肽的制備及其促進成骨細胞增殖分化活性研究[D].廣西大學,2015..中國知網.2024-02-23