趙強，男，1980年出生，博士研究生，研究員，博士生導師，杰青。現任中科院中國科學院上海藥物研究所研究員、課題組長、副所長、新藥研究國家重點實驗室副主任。
人物經歷
教育背景
- 1995-09--1998-07 薊州一中 高中畢業
- 1998-09--2002-07 清華大學生物系 學士
- 2002-09--2007-01 清華大學醫學院 博士
工作經歷
- 2007-04--2011-07 美國Scripps研究所 研究助理
- 2011-07--2021-03 中國科學院上海藥物研究所 研究員
- 2021-03至今 中國科學院上海藥物研究所 副所長
人物簡介
趙強，男，1980年出生，結構生物學家。在美國斯克里普斯研究所做完博士后，2011年回國，在中科院上海藥物研究所建立了自己的實驗室。作為中國科學院“百人計劃”入選者加入上海藥物研究所藥理學第三研究室。短短5年不到，他的實驗室已經解開了多個重要的G蛋白偶聯受體（GPCR）的結構。趙強曾師從饒子和院士以及美國斯克里普斯研究所結構生物學大師雷蒙德·斯蒂文斯教授兩位結構生物學家。
研究方向
從事基于G蛋白偶聯受體（GPCR）的高分辨率結構解析以及基于結構的新藥發現等研究，主要集中在以下幾個方向：
1. GPCR結構解析新技術開發與應用；
2. 心血管疾病、自身免疫病、代謝性疾病中的關鍵GPCR的結構解析及其作用機制研究，以及基于結構的新藥開發；
3. GPCR與下游分子的配位化合物結構研究。
科研項目
1.中華人民共和國國家自然科學基金委員會面上項目, 31170683, 神經激肽-1 受體（NK1R）的表達純化與小分子配體篩選, 2012/01-2015/12, 40萬元.
2.“973計劃”, 2012CB910403, 重要GPCR 三維結構解析, 2012/01-2016/08, 588萬元.
3.自然科學基金委面上項目, 31370729, 人嘌呤能受體P2Y的三維結構與配體結合活性研究, 2014/01-2017/12, 80萬元
4. 速激素受體NK1R-小分子配體配位化合物結構解析, 2014/10-2015/12, 160萬元.
5.自主部署項目, CASIMM0120154030, 神經激肽-1受體的結構藥理學研究, 2015/09-2017/08, 30萬元.
6.自主部署項目, CASIMM0120164006, 艾滋病共受體與病毒相互作用機制的結構研究, 2016/01-2018/07, 30萬元
7.青年拔尖人才生物與新醫藥技術領域, 2016/01-2018/12, 190萬元.
8.國家杰出青年科學基金, 81525024, 受體藥理學, 2016/01-2020/12, 400萬元.
9.中科院前沿科學重點研究項目, QYZDB-SSW-SMC024-1, B類GPCR全長蛋白與多肽配體結合的配位化合物結構研究, 2016/08-2020/12, 80萬元.
10.中科院前沿科學重點研究項目, QYZDB-SSW-SMC054, 心血管疾病中Ｇ蛋白偶聯受體結構藥理學研究, 2017/05-2022/04, 250萬元.
11.上海市科委, 18XD1404800, 神經肽Y受體的結構藥理學研究,2018.05.01-2021.04.30, 40萬元.
12.國家重點研發計劃, 2018YFA0507000, GPCR結構解析、配體發現以及信號轉導機制研究, 2018.05-2023.04, 2674萬元.
13.自然科學基金面上項目, 3187040232, 生長抑素II型受體SSTR2的結構研究, 2019.01-2022.12, 80萬元.
14.上海市科委, 18431907100, 原創候選新藥發現關鍵技術研究及新藥研發, 2018.12.-2021.11., 400萬元.
代表論著
1.Kaihua Zhang, Jin Zhang, Zhan-Guo Gao, Dandan Zhang, Lan Zhu, Gye Won Han, Steven M. Moss, Silvia Paoletta, Evgeny Kiselev, Weizhen Lu, Gustavo Fenalti, Wenru Zhang, Christa E. Müller, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Kenneth A. Jacobson, Raymond C. Stevens, Beili Wu & Qiang Zhao. Structure of the human P2Y12 receptor in 情結 with an antithrombotic drug. Nature. 509: 115-118, 2014.
2.Jin Zhang, Kaihua Zhang, Zhan-Guo Gao, Silvia Paoletta, Dandan Zhang, Gye Won Han, Tingting Li, Limin Ma, Wenru Zhang, Christa E. Müller, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Kenneth A. Jacobson, Raymond C. Stevens, Beili Wu & Qiang Zhao. Agonist-bound structure of the human P2Y12 捕手 Nature. 509: 119-122, 2014.
3.Haonan Zhang, Anna Qiao, Linlin Yang, Ned Van Eps, Klaus S. Frederiksen, Dehua Yang, Antao Dai, Xiaoqing Cai, Hui Zhang, Cuiying Yi, Can Cao, Lingli He, Huaiyu Yang, Jesper Lau, oliver P. Ernst, Michael A. Hanson, Raymond C. Stevens, Ming-Wei Wang, Steffen Reedtz-Runge, Hualiang Jiang, Qiang Zhao & Beili 吳語 Structure of the 胰高血糖素 receptor in 情結 with a glucagon analogue. Nature 553:106-110, 2018.
4.Dandan Zhang, Zhan-Guo Gao, Kaihua Zhang, Evgeny Kiselev, Steven Crane, Jiang Wang, Silvia Paoletta, Cuiying Yi, Limin Ma, Wenru Zhang, Gye Won Han, Hong Liu, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Hualiang Jiang, Raymond C. Stevens, Kenneth A. Jacobson, Qiang Zhao & Beili 吳語 Two disparate ligand binding sites in the human P2Y1 捕手 Nature. 520: 317-321, 2015.
5.Hengxin Fan, Shuanghong Chen, Xiaojing Yuan, Shuo Han, Hui Zhang, Weiliang Xia, Yechun Xu, Qiang Zhao, Beili Wu, Structural basis for ligand recognition of the human thromboxane A2 捕手 Nature Chemical Biology 15, 27-33, 2018.
6.Zhenlin Yang, Shuo Han, Max Keller, Anette Kaiser, Brian J. Bender, Mathias Bosse, Kerstin Burkert, 莉莎 M. Kgler, David Wifling, Guenther Bernhardt, Nicole Plank, Timo Littmann, Peter Schmidt, Cuiying Yi, Beibei Li, Sheng Ye, rongguang Zhang, Bo Xu, Dan Larhammar, Raymond C. Stevens, Daniel Huster, Jens Meiler, Qiang Zhao, Annette G. Beck-Sickinger, Armin Buschauer & Beili Wu. Structural basis of ligand binding modes at the neuropeptide Y Y1 receptor. Nature; 556:520-524, 2018.
7.Qiuxiang Tan, Ya Zhu, Jian Li, Zhuxi Chen, Gye Won Han, Irina Kufareva, Tingting Li, Limin Ma, Gustavo Fenalti, Jing Li, Wenru Zhang, Xin Xie, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Hong Liu, Raymond C. Stevens, Qiang Zhao, Beili 吳語 Structure of the CCR5 chemokine 捕手HIV entry inhibitor maraviroc 情結 Science. 341: 1387-1390, 2013.
8.Haonan Zhang, Anna Qiao, Dehua Yang, Linlin Yang, Antao Dai, Chris de Graaf, Steffen Reedtz-Runge, Venkatasubramanian Dharmarajan, Hui Zhang, Gye Won Han, Thomas D. Grant, Raymond G. Sierra, Uwe Weierstall, Garrett Nelson, Wei Liu, Yanhong Wu, Limin Ma, Xiaoqing Cai, Guangyao Lin, Xiaoai Wu, Zhi Geng, Yuhui 越南盾, Gaojie Song, Patrick R. Griffin, Jesper Lau, Vadim Cherezov, Huaiyu Yang, Michael A. Hanson, Raymond C. Stevens, Qiang Zhao, Hualiang Jiang, Ming-Wei Wang, Beili 吳語 Structure of the full-length 胰高血糖素 class B G-protein-coupled 捕手 Nature. 546:259,-264,2017.
9.Tian Hua, Kiran Vemuri, Mengchen Pu, Lu Qu, Gye Won Han, Yiran Wu, Suwen Zhao, Wenqing Shui, Shanshan Li, Anisha Korde, Robert B. Laprairie, Edward L. Stahl, Jo-Hao Ho, Nikolai Zvonok, Han Zhou, Irina Kufareva, Beili Wu, Qiang Zhao, Michael A. Hanson, Laura M. Bohn, Alexandros Makriyannis, Raymond C. Stevens, and Zhi-Jie Liu. 晶體 Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1. 細胞 167:750-762, 2016.
10.Can Cao, Qiuxiang Tan, Chanjuan Xu, Lingli He, Linlin Yang, Ye Zhou, Yiwei Zhou, Anna Qiao, Minmin Lu, Cuiying Yi, Gye Won Han, Xianping Wang, Xuemei Li, Huaiyu Yang, Zihe Rao, Hualiang Jiang, Yongfang Zhao, Jianfeng Liu, Raymond C. Stevens, Qiang Zhao, Xuejun C. Zhang and Beili 吳語 Structural basis for signal recognition and 轉導 by platelet-activating-factor 捕手 Nat Struct 摩爾 Biol 25, 488-495, 2018.
11.Qiang Zhao, Beili Wu. Ice breaking in GPCR structural biology. Acta Pharmacologica Sinica. 33: 324-334, 2012
12.Lan Zhu, Qiang Zhao & Beili 吳語 Structure-based studies of chemokine receptors. Curr Opin Struct Biol. 23: 539-546, 2013.
13.Dandan Zhang, Qiang Zhao, Beili Wu. Structural Studies of G Protein-Coupled Receptors. 摩爾 Cells. 38(10):836-842, 2015.
14.Kenneth A. Jacobson, Silvia Paoletta, Vsevolod Katritch, Beili Wu, Zhan-Guo Gao, Qiang Zhao, Raymond C. Stevens, Evgeny Kiselev. Nucleotides Acting at P2Y Receptors: Connecting Structure and 函數 摩爾 Pharmacol. 88(2):220-230, 2015.
所獲榮譽
- 2014年12月 第一屆樹蘭醫學青年獎
- 2015年08月 2015年度中科院優秀導師獎
- 2015年10月 大挑戰2015·青年科學家稱號
- 2015年11月 第八屆談家楨生命科學創新獎
- 2016年05月 第五屆中國科學院上海分院第五屆杰出青年科技創新人才
- 2016年11月 2016年度中國科學院優秀青年科學家獎
- 2016年06月 第十四屆中國青年科技獎
- 2014年05月 2013年度上海市科技系統中國青年五四獎章集體
- 2015年04月 2015年度上海市青年五四獎章集體
- 2018年12月 2018年度藥明康德生命化學研究獎學者獎
研究成果
GCGR參與調節體內血糖穩態，是治療2型糖尿病的重要靶點。趙強課題組與多個實驗室聯合攻關，首次測定了胰高血糖素受體（胰高血糖素 receptor, GCGR）與其天然配體類似物NNC1702結合的配位化合物三維結構，揭示了B型GPCR與多肽配體結合的精細模式及其活化調控機制，為靶向GCGR的抗糖尿病藥物研發提供了迄今為止精度最高的結構模板。相關研究論文于1月4日在國際頂級學術期刊Nature發表。該項研究極大地增進了對GCGR胞外結構域與跨膜結構域之間相互協調機制的理解，不僅有助于深入認識GPCR超家族蛋白結構與功能的關系，更為2型糖尿病治療多肽類藥物的開發提供了新的思路（Nature 2018）。
趙強課題組成功解析了人源TP 受體分別與兩種非前列腺素類拮抗劑配體雷馬曲班（ramatroban）和達曲班（daltroban）結合的復合物晶體結構。通過分析結構，并結合氨基酸突變和配體結合實驗和以往的化合物結構與活性相關性數據，從原子水平上闡明了TP與這兩種抑制劑的精細結合模式，揭示了這些藥物的作用機理，并為靶向該受體的藥物設計提供了高精度的結構模板。綜合運用氨基酸突變、配體結合和細胞信號轉導等研究手段，進一步證實了這些關鍵氨基酸在配體識別和受體活化過程中發揮重要作用。這些發現揭示了TP對不同類型藥物分子的特異性識別機制，以及不同前列腺素受體對配體的選擇性機制，并促進了對于前列腺素受體細胞信號轉導機制的深入理解，對于設計高選擇性的新型藥物具有十分重要的指導意義。上述研究于12月4日在國際知名期刊Nature Chemical Biology發表（Nature Chemical Biology 2018）。
2014年，趙強課題組成功測定了P2Y12R分別與激動劑和拮抗劑結合的配位化合物晶體結構，揭示了P2Y12R與不同藥物分子的作用機制，為新型抗血栓藥物研發提供了新的依據，同時，還針對P2Y1R開展了大規模的載體優化和配體篩選，成功地提高了該受體蛋白的穩定性和均一度，獲得了高質量的蛋白樣品，蛋白產量可到達1.5mg/L細胞培養物，蛋白純度為97%以上。采用脂立方相膜蛋白結晶方法，成功獲得了P2Y1R分別與兩種配體一一核昔酸類拮抗劑MRS2500和非核昔酸類拮抗劑BPTU結合的配位化合物蛋白晶體，最終收集了兩套衍射分辨率分別為2.7埃和 2.2埃的衍射數據，并成功解析其晶體結構。此外，比較P2Y1R和 P2Y12R的晶體結構，發現雖然這兩種嘿嶺能受體均以ADP為內源性配體，但兩種受體與各自核昔酸類配體的結合模式差異巨大，兩者的配體結合位點僅小部分重合，且配體的走向也完全不同。這一發現進一步體現了GPCR對細胞信號識別機制的特異性和多樣性。相關研究論文于2015年3月以Article形式發表于Nature (Nature，2015)。
趙強課題組對這一關鍵藥物靶標開展結構生物學研究。為了穩定受體，對其蛋白序列進行適當改造, 包括第三個胞內環區插入熱穩定性脫輔基細胞色素 b562 RIL (BRIL), 以及在位于第七個跨膜區的N[D]P7.50xxY 基序中引入提高蛋白產量的D2947.49N突變，最終成功解析了P2Y12R與拮抗劑AZD1283的三維結構。通過計算機分子對接，結構中未形成二硫鍵的C97可是P2Y12R受體藥物活性代謝產物的共價結合位點，從而揭示了該類藥物對于P2Y12R高選擇性的機理。(Nature，2014)。
5. 嘌呤能受體P2Y12R與激動劑的三維結構研究
趙強課題組在成功解析P2Y12R與拮抗劑三維結構的基礎上，進一步解析了P2Y12R與激動劑2MeSADP以及部分激動劑2MeSATP的三維結構。通過與之前拮抗劑的三維結構比較，發現這一受體上結合的激動劑與拮抗劑的走向完全不同，而且兩類分子也僅僅共用一小部分結合位點，不像之前在其他受體結構中那樣基本重合。激動劑的結合誘使受體的胞外區域結構發生巨大的變化，跨膜尾旋以及胞外環區在磷酸負電的吸引下形成更緊湊的三維結構，這一點是此前沒有任何人能夠預測到的。這一發現極大地拓展了人們對GPCR激活的認識，有助于深入理解GPCR蛋白超家族的三維結構和細胞信號傳導機理的多樣性(Nature，2014)。
參考資料 >
趙強.中國科學院上海藥物研究所.2024-04-02