馬方綜合征（英文名：Marfan 綜合征，縮寫：MFS）是一種常染色體顯性結締組織遺傳病、是一種間質組織先天性缺陷。以骨骼、眼及心血管3大系統的缺陷為主要特征。馬方綜合征發病率為1/5000～1/3000。
多數馬方綜合征患者的父母患病，超過25%的馬方綜合征先證者為新生突變。已經明確馬方綜合征的產生主要是由15號染色體q21.1位點上的原纖維蛋白-1基因（FBN1）突變所致，編碼轉化生長因子β1和β2受體（TGFBR1/2）基因的失活突變可能是主要發病機制。
馬方綜合征臨床表現多樣化，主要涉及心血管、骨骼和眼等系統，可以導致主動脈根部擴張、主動脈瓣關閉不全和主動脈夾層；也可能會有二尖瓣脫垂伴或不伴關閉不全；瘦高身材、手指和腳趾細長、兩臂平伸的距離超過身高、脊椎側彎或后凸、漏斗胸或者雞胸、關節松弛、扁平足等；眼部病變包括角膜扁平、眼球軸延長、視網膜剝離、白內障、晶狀體脫位或半脫位、虹膜震顫或輕度震顫、瞳孔移位、晶體混濁等。馬方綜合征患者的死亡有95％源于心血管系統——主動脈夾層、破裂和心衰。因此需要重點關注主動脈病變。馬方綜合征的治療分為一般治療、藥物治療和外科治療。
1896年，法國巴黎兒科學家Antoine Marfan首先報道1例5歲女孩四肢細長、顯著骨骼異常，命名為細長肢體?。╠olicho-stenomelia）。1912年，Salle發現該病有心血管病變，1914年，Boerger闡述了晶狀體脫位與蜘蛛指（趾）癥之間的關系，1930年證實該病有家族發病史。1931年Were綜合84例此類疾病，并命名為馬方綜合征。中國1915年已開始報道馬方綜合征的病例。
命名
最早由法國兒科醫生Marfan在1896年首先提出。
分型
臨床分型
遺傳學分型
病因
大多數馬方綜合征患者有家族史，但同時又有15％～30％的患者是由于自身突變導致的，這種自發突變率大約是1/2萬。馬方綜合征屬于常染色體顯性遺傳，大多數（＞90％）是由于編碼結締組織蛋白原纖維蛋白-1的基因（FBN1）突變所致。少數由于編碼轉化生長因子β受體（transforming growth factor-beta receptor，TGFBR）的基因突變所致。在馬方綜合征病人中，已發現600多個突變位點，廣泛分布在FBN1基因的整個區域，多數為錯義突變和剪接位點突變，大部分突變導致蛋白功能喪失。原纖維蛋白-1是形成結締組織彈性纖維的基礎，彈性纖維遍布身體的各種組織系統，喪失這種原纖維蛋白提供的結構支持會導致主動脈擴張、動脈夾層甚至破裂以及全身中胚層組織廣泛發育不良而產生的多系統損害。
流行病學
據報道，馬方綜合征發病率為1/5000～1/3000。馬方綜合征發病無性別傾向，其突變率亦無地域傾向。但性別會導致馬方綜合征的臨床表現存在一定的差異，如有回顧性觀察發現男性馬方綜合征升主動脈擴張發病率以及血管事件的危險性比女性高出40％。
病理生理學
典型馬方綜合征包括以下三方面的病理改變：
臨床表現
馬方綜合征患者可以出現以下幾個系統的臨床表現。
心血管系統
可以導致主動脈根部擴張、主動脈瓣關閉不全和主動脈夾層；也可能會有二尖瓣脫垂伴或不伴關閉不全。對于FBN1突變導致的馬方綜合征，升主動脈擴張患病率隨著患者年齡的增長而增加。從30歲至60歲，患病率從53％上升至96％?；颊呖梢员憩F為氣促、胸痛、心悸病、頭暈、暈厥或者咯血。查體表現為心界向左下擴大，聽診在二尖瓣區可以聞及收縮期雜音，在主動脈瓣聽診區可聞及舒張期為主的雙期雜音，可有周圍血管征以及心力衰竭的體征。
骨骼表現
瘦高身材、手指和腳趾細長、兩臂平伸的距離超過身高、脊椎側彎或后凸、漏斗胸或者雞胸、關節松弛、扁平足等。
眼部異常
眼部病變占50％～70％，包括角膜扁平、眼球軸延長、視網膜剝離、白內障、晶狀體脫位或半脫位、虹膜震顫或輕度震顫、瞳孔移位、晶體混濁等。
其他
檢查診斷
輔助檢查
心電圖
無特異性改變，可合并各種心律失常。
胸部X線
可見左心室擴大或心影呈對稱性增大，心臟呈主動脈型外觀，升主動脈增寬、主動脈結增大、主動脈弓突出，肺動脈段相對凹陷，肺淤血。骨X線可見四肢長骨均顯示細長，骨質疏松癥，皮質變薄，趾、掌指骨細長形，脊柱側彎或后凸側彎，脊柱裂或者硬膜缺如。
超聲心動圖
可見主動脈根部和（或）升主動脈擴張、主動脈瓣反流或者二尖瓣脫垂。
眼部檢查
可發現晶狀體脫位。
CT和磁共振及心血管造影
部分患者可發現有左心室擴大、二尖瓣脫垂、主動脈瓣反流、升主動脈瘤、主動脈夾層以及腹主動脈瘤等。
基因檢測
檢測到FBN1或TGFBR1/2突變有助于診斷。
診斷
采用2010年修訂版Ghent標準。主要包括家族史、體征、影像學（超聲心動圖）檢查、眼科檢查（裂隙燈檢查）和基因檢測。
無馬方綜合征家族史的患者
滿足以下任一情況可診斷：
有馬方綜合征家族史的患者
滿足以下任一情況可診斷：
系統評分達到7分認為有診斷參考價值
評分點包括同時有拇指征和腕征3分（如果僅有一項則1分），雞胸2分，漏斗胸1分，足跟畸形2分（扁平足1分），氣胸史2分，硬脊膜膨出2分，臼內陷2分，上部量/下部量減小、臂長/身高增加且無脊椎側彎1分，脊柱側凸或胸腰段脊柱后凸1分，肘關節外展減小1分，面征[以下5項特征中至少3項：長頭畸形（頭指數降低或頭部寬/長比降低）、眼球下陷、瞼裂下斜、顴骨發育不良、頜后縮]1分，皮紋1分，近視大于300度1分，二尖瓣脫垂1分。
鑒別診斷
該病須與以下疾病相鑒別：
家族性主動脈瘤和夾層綜合征。
先天性攣縮性蜘蛛指。
二尖瓣脫垂綜合征。
晶狀體脫位綜合征。
Loeys-Dietz綜合征。
Weill-Marchesani綜合征。
Sphrintzen-Goldberg綜合征。
Ehlers-Danlos綜合征。
Stickler綜合征遺傳性關節眼病。
先天性二葉瓣主動脈瓣病變伴主動脈病變。
高胱氨酸尿癥。
MASS表型（二尖瓣脫垂、主動脈根部直徑在正常上限，皮膚改變和脊柱側彎、胸廓畸形以及關節過度活動）。
治療
馬方綜合征患者的死亡有95％源于心血管系統并發癥——主動脈夾層、破裂和心衰?；颊哳A后通常不佳，因此需要重點關注主動脈病變。馬方綜合征
的治療分為一般治療、藥物治療和外科治療。
一般治療
主動脈監測：馬方綜合征患者應該在診斷及診斷6個月后進行超聲心動圖檢查，以確定主動脈根部和升主動脈的直徑及其增大的速率，此后監測的頻率根據主動脈直徑和增長的速率來決定。
限制劇烈活動：很多馬方綜合征患者可以參加低至中等強度（4～6個代謝當量）的休閑運動，建議避免接觸性運動和過度鍛煉﹑尤其是避免需要進行Valsalva動作的等長運動。
藥物治療
常規藥物治療為服用降壓藥物，降低主動脈承受的血流壓力，降低致死性和并發癥。β受體拮抗劑：推薦馬方綜合征的成人和兒童使用β受體拮抗劑治療，以降低主動脈擴大的速度，除非存在禁忌證。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：建議在β受體拮抗劑治療基礎上，根據耐受程度加用一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（常用藥物為氯沙坦），以減緩馬方綜合征患者主動脈根部擴張速率。
外科治療
2010年ACC/AHA/AATS指南推薦馬方綜合征患者在主動脈直徑≥50mm時進行擇期主動脈根部置換術手術，以避免急性夾層或破裂。直徑＜50mm時進行手術修復的適應證包括：快速增寬（＞5mm/年），有在直徑小于50mm時發生主動脈夾層的家族史，或存在進行性主動脈瓣關閉不全。對于重度二尖瓣關閉不全，如伴有相關癥狀或伴有進行性左心室擴張或左心室收縮功能異常，推薦進行二尖瓣修補或置換。
此外，建議馬方綜合征患者每年進行眼科評估，眼部治療包括矯正近視、對視網膜撕裂和脫落進行光凝以及必要時手術摘除晶體。兒童和青少年階段可通過定制的支具治療脊椎側彎，但當彎曲超過40°時需要考慮手術矯正。對于嚴重的胸畸形、復發性氣胸以及關節松弛導致的關節病可能也需要手術。
預防
鑒于馬方綜合征是常染色體顯性遺傳疾病，其預防應從產前診斷、遺傳學規律及相關的婚育法規等方面入手。
依據相關法規，馬方綜合征患者屬于可以結婚，有條件生育，但應進行產前診斷的范疇。目前通過基因檢測的手段明確先證者的突變類型的主要意義在于能夠為其他家系成員的確診提供分子生物學依據，特別是用于后代的早期診斷，同時還有助于產前或植入前遺傳學的診斷。
馬方綜合征分子遺傳學所取得的突破性進展，為發現新突變和完善臨床基因診斷奠定了基礎，對早期診斷和遺傳咨詢具有重要意義。馬方綜合征的產前診斷主要利用連鎖分析進行間接診斷，1995年Rantamaki等首次將突變檢測應用于產前診斷并獲得成功。植入前遺傳學診斷（PGD）技術可避免產前診斷后選擇性流產的痛苦，同時也避免了迫于宗教禁止終止妊娠而導致患兒出生的不良后果。在植入前進行胚胎篩選，選擇基因型正常的胚胎移植，能阻止致病基因繼續垂直傳遞。多種分子生物學技術已應用于馬方綜合征的PGD研究，如RT-PCR、熒光PCR、單細胞巢氏PCR及限制性內切酶等方法。關于馬方綜合征經PGD成功妊娠的報道不多，1996年Harton利用連鎖分析法使1例男性患者的配偶經PGD檢測生育健康后代，為世界首例。Loeys等對來自比利時、荷蘭、西班牙和法國的9個馬方綜合征家系、共15例患者分別進行產前或植入前遺傳學診斷，4個家系采用連鎖分析法，另5個利用突變檢測法。其中兩對夫婦經4個PGD周期后獲取了臨床妊娠。11例產前診斷（2例羊水培養，9例絨毛活檢）結果5例為馬方綜合征患兒，除1例拒絕流產分娩一患兒外，余均行治療性流產。
預后
由于治療手段有限，患者多預后不良，可能在中青年期死亡，馬方綜合征主要死于主動脈夾層破裂和心功能衰竭，主動脈夾層的危險性與3個因素有關：主動脈根部直徑，主動脈根部擴張的速度和家族中是否有主動脈夾層破裂者。主動脈根部直徑在3cm，在近幾年內主動脈直徑沒有變化并且沒有主動脈破裂家族史的患者，如果行預防性手術，預期壽命可以達到74.4 歲。
歷史
發現命名
1896年，法國巴黎兒科學家Antoine Marfan首先報道1例5歲女孩四肢細長、顯著骨骼異常，命名為細長肢體?。╠olicho-stenomelia）。1902年，Achard稱蜘蛛指癥；1912年，Salle發現該病有心血管病變；1914年，Boerger闡述了晶狀體脫位與蜘蛛指（趾）癥之間的關系。1915年，中國開始報道馬方綜合征的病例。1930年，證實該病有家族發病史。1931年，Were綜合84例此類疾病，并命名為馬方綜合征（Marfansyndrome）。1966 年，Mckusiek 指出此病主要表現有眼骨和心血管系統異常。
病因研究
1955年Mckusick報道該病105例中，常染色體顯性遺傳占85%，隱性遺傳占1.08%。中國報道該病445例中，有家族史占74.5%，其中常染色體顯性遺傳占73.6%，隱性遺傳占0.98%。1990年，Kainulainen等首次把馬方綜合征的基因改變定位于15號染色體長臂。同年，Hollister等應用連鎖分析證明編碼原纖蛋白1（fibrillin 1，FBN1）的基因FBN1也位于15號染色體。1991年，Dietz等進一步確認其基因位于15q152q2113，并首次檢測到2例散發馬方綜合征患者的FBN1突變。1993年，Pereira獲得了FBN1的cDNA全長序列約為100kb，由65個外顯子構成。
診斷標準
1964年由Wilnor和Finby提出，1979年由Pyeritz和Mckusick修訂了診斷標準；1986年世界第七屆人類遺傳學大會和1988年首屆國際馬方綜合征專題會議確立了新的診斷標準是。后來，又制訂了1993年國際馬方綜合征會議的診斷標準和1996年Ghent診斷標準。
預防實踐
馬方綜合征的產前診斷主要利用連鎖分析進行間接診斷，1995年Rantamaki等首次將突變檢測應用于產前診斷并獲得成功。1996年，Harton利用連鎖分析法使1例男性患者的配偶經PGD檢測生育健康后代，為世界首例。
參考資料 >
ICD-10 Version:2019.ICD-10 官網.2023-11-13