斯圖亞特·L·施萊伯（Stuart L. Schreiber）博士，1952年2月6日出生，是一位杰出的美國有機化學家，哈佛大學莫里斯·洛布研究教授，布羅德研究所的聯合創始人，霍華德·休斯醫學研究所的退休研究員，美國國家科學院和國家醫學院的成員。施萊伯教授在化學生物學領域的貢獻推動了治療科學的發展，特別是在小分子探針應用、信號通路研究以及組蛋白修飾酶的發現方面。他的研究成果不僅在學術界產生了深遠影響，也指導了他創立的多家生物技術公司的發展，包括維庭制藥和阿里亞德制藥。施萊伯教授的工作為生命科學領域帶來了許多創新性的進展，他的研究成果被廣泛應用于生物學和醫學的多個領域。
人物經歷
施賴伯于 1956 年 2 月 6 日出生于新澤西州伊頓敦，母親瑪麗·杰拉爾丁·施賴伯 (Gerrie Schreiber)（娘家姓阿多因）和托馬斯·休厄爾·施賴伯 (Thomas Sewell Schreiber) 中校。從一歲到四歲，他和家人住在法國塞納河畔維倫的一個小村莊，位于巴黎以西約 30 公里處，湯姆·施賴伯 (Tom Schreiber) 駐扎在那里，擔任歐洲盟軍最高司令部的營指揮官。返回新澤西州后不久，他們搬到了弗吉尼亞州費爾法克斯，湯姆·施賴伯 (Tom Schreiber) 在蒙茅斯堡的 Signal Corp 擔任應用數學和物理學家。 61 歲時，施賴伯發現湯姆·施賴伯不是他的親生父親。
施賴伯就讀于弗吉尼亞州福爾斯徹奇的路德·杰克遜初中，并于 1973 年從弗吉尼亞州費爾法克斯的奧克頓高中畢業，完成了為期 3 年的工作學習計劃，通過在職培訓和培訓為他在建筑領域的工作做好了準備。每周在教室上課的時間有限，他通常不去上課。他在高中時沒有上化學課。
教育經歷
施賴伯于1977年獲得弗吉尼亞大學化學理學學士，隨后進入哈佛大學攻讀化學研究生。他加入了伍德沃德（Robert B. Woodward）的研究小組，伍德沃德去世后，在岸義人（ Yoshito Kishi）的指導下繼續研究。 1980年，他加入耶魯大學擔任化學助理教授，并于1988年轉到哈佛大學擔任莫里斯·勒布教授。
工作經歷
Schreiber 的研究工作始于有機合成，重點研究諸如使用2 + 2光環加成在復雜分子中建立立體化學、氫過氧化物裂解產生大環內酯、輔助立體控制、基團選擇性和雙向合成等概念。值得注意的成就包括復雜天然產物的全合成，如periplanone B、talaromycin B、asteltoxin、avenaciolilide、gloeosporone、hikizimicin、mycoticin A、epoxydictymene和免疫抑制劑FK-506。
繼 1988 年對 FK506 結合蛋白FKBP12進行研究后，Schreiber 報道了小分子FK506和環孢菌素通過形成三元復合物 FKBP12-FK506-鈣調磷酸酶和親環蛋白-環孢素鈣調磷酸酶來抑制磷酸酶鈣調磷酸酶的活性。這項工作與斯坦福大學Gerald Crabtree關于NFAT蛋白的工作一起，闡明了鈣-鈣調磷酸酶-NFAT信號通路。Ras-Raf-MAPK 通路又過了一年才被闡明。
1993 年，Schreiber 和 Crabtree 開發了雙功能分子或“鄰近化學誘導劑”(CIP)，它可以在眾多信號分子和通路（例如 Fas、胰島素、TGFβ和 T 細胞受體）上提供小分子激活）通過鄰近效應。施賴伯和克拉布特里證明，小分子可以激活動物體內的信號通路，并進行時間和空間控制。二聚化試劑盒已免費分發，從而產生了許多同行評審的出版物。小分子激活小分子調節的 EPO 受體并誘導紅細胞生成的能力突顯了其在基因治療方面的前景（ Ariad Pharmaceuticals , Inc.），并且最近在用于治療移植物抗腫瘤的人體臨床試驗中得到了強調。宿主疾病。
1994 年，Schreiber 和同事（與David Sabitini獨立）研究了營養傳感的主調節器 mTOR。他們發現小分子雷帕霉素同時結合FKBP12和mTOR（最初命名為FKBP12-雷帕霉素結合蛋白，FRAP）。利用面向多樣性的合成和小分子篩選，Schreiber 闡明了涉及酵母中 TOR 蛋白和哺乳動物細胞中 mTOR 的營養響應信號網絡。烏拉帕明和雷帕霉素等小分子被證明在揭示 mTOR、Tor1p、Tor2p 和 Ure2p 等蛋白質接收多個輸入并將其適當處理為多個輸出的能力方面特別有效（類似于多輸出）通道處理器）。幾家制藥公司現在將營養信號網絡作為治療多種癌癥（包括實體瘤）的目標。
1995年，Schreiber和同事發現小分子lactacystin結合并抑制蛋白酶體的特定催化亞基 ，蛋白酶體是一種蛋白質配位化合物，負責細胞中的大部分蛋白水解以及某些蛋白質底物的蛋白水解激活。作為一種非肽蛋白酶體抑制劑，乳胞素已被證明可用于蛋白酶體功能的研究。 Lactacystin 修飾特定蛋白酶體亞基的氨基末端蘇氨酸。這項工作有助于將蛋白酶體確立為一類機制新穎的蛋白酶：氨基末端Thr蛋白酶。這項工作導致使用硼替佐米來治療多發性骨髓瘤。
1996 年，Schreiber 和同事使用小分子 trapoxin 和 depudecin 來研究組蛋白脫乙酶(HDAC)。在 Schreiber 在該領域開展工作之前，HDAC 蛋白尚未被分離出來。與 HDAC 工作同時進行的，David Allis 及其同事報告了組蛋白乙酰轉移酶(HAT) 的工作。這兩項貢獻催化了該領域的大量研究，最終導致了許多組蛋白修飾酶、其產生的組蛋白“標記”以及與這些標記結合的許多蛋白質的表征。通過采用全局方法來理解染色質功能，Schreiber 提出了染色質的“信號網絡模型”，并將其與 Strahl 和 Allis 提出的另一種觀點“組蛋白密碼假說”進行了比較。這些研究揭示了染色質作為關鍵基因表達調控元件而不僅僅是用于 脫氧核糖核酸 壓縮的結構元件。
主要成就
施萊伯的工作主要是有機合成方向，定義了諸如光致環加成反應（photocycloaddition）等用于建立復雜化合物的立體化學、氫過氧化物碎片合成大環內物、輔助立體控制、基團選擇性以及雙向合成。主要成就包括多種天然復雜化合物的合成，如藍霉素B（talaromycin B），星形曲霉毒素（asteltoxin），燕麥曲霉素（avenaciolide），盤長孢（gloeosporone），引鹽酸土霉素（hikizimycin），防霉紅菌素A（mycoticin A），epoxydictymene以及免疫抑制劑他克莫司。1988年，在施萊伯參與發現FK506相關蛋白FKBP12后，他發表了關于小分子FK506與環胞菌素通過構成FKBP12-FK506-鈣調磷酸酶或者親環蛋白環胞菌素-鈣調磷酸酶三元復合體來抑制鈣調磷酸酶的活性。這項研究與斯坦福大學的杰拉德·克勒布楚依（Gerald Crabtree）關于NFAT蛋白的研究共同解釋了鈣-鈣調磷酸酶-NFAT信號通路。他這項里程碑式的發現給出了細胞膜到細胞核完整信號通路的一個早期樣本，這在Ras-Raf-MAPK通路還未被闡明的年代是個非常不錯的發現。
1993年，施萊伯與克勒布楚依發展了"小分子二聚"研究，該研究通過鄰近效應讓小分子活化大量信號分子和信號通路(如fas抗原, 胰島素, TGFβ和T-細胞受體)。施萊伯與克勒布楚依證明了小分子能在時間和空間上控制動物信號通路的激活。二聚體工具被全世界395家機構的898家實驗室(截至2005年2月)分享，因此產生了超過250份學術界的同行評審。這項在基因治療上前景大好的研究因其在小分子引導靈長目紅血球生成激素的能力，即至今為止，在六年期內，沒有跡象表明這種能力有所減弱，而且最近還有更多人體臨床II期的有關抗宿主病的治療(ARIAD制藥公司消息)。
1994年，施萊伯發現雷帕霉素（rapamycin）小分子同時連接FKBP12與哺乳綱雷帕霉素標靶(mTOR) (曾命名為FKBP12-雷帕霉素聯合蛋白,即FRAP).應用定向多樣性合成和小分子篩選，施萊伯闡明了酵母中TOR蛋白及哺乳動物細胞中mTOR的營養素回應信號網。小分子諸如uretupamine和雷帕霉素對于顯示某些如mTOR,Tor1p,Tor2p,Ure2p等蛋白質展示出了特殊效果，即接收信號多重輸入，并將接收處理為多重輸出(與多路處理器相似)。許多藥物公司正致力于將營養素信號網應用到多種癌癥的治療，包括實體瘤。
1996年，施萊伯應用小分子trapoxin和depudecin來表征分子級別的組蛋白脫乙?；?(HDAC)。在施萊伯之前HDAC蛋白從未被離析，盡管不少人曾希望從早在30年前就被Allfrey VG.檢測到的細胞提取物的酶活性得到啟示，從而進行分離。與此幾乎同時，David Allis與他的同事發現了組蛋白乙酰轉移酶(HAT)。這兩項研究促成了這個領域的多項研究，最終導致了大量組蛋白修飾酶的特征化，這使得組蛋白以及相關蛋白都可被“標記”。通過應用全局法來解釋染色質功能，施萊伯提出染色質的“信號網絡模型”，而另外一種解釋是Strahl和Allis提出的“組蛋白編碼假說”。這些解釋開創了將染色質作為調控元素而不僅僅是結構元素的思想。
榮譽獎項
施萊伯教授的研究成就得到了廣泛認可，獲得了多項榮譽和獎項，包括ACS獎、Ciba-Geigy 安德魯獎、利奧·亨德里克·貝克蘭獎、Eli Lilly獎等。他的工作在化學和生物醫學領域都產生了重要影響，特別是在免疫調節的分子基礎和創造性化學方面的貢獻。
參考資料 >
哈佛教授六項指控均被判有罪，與美國要抓的經濟間諜有關系嗎?.上?？破站W.2024-02-16