細胞譜系（cell lineage），是代表細胞從第一次分裂到最終分化為某種組織或器官特異細胞的發育史的分裂圖式。通過追蹤活體個體的細胞分裂或標記細胞并檢查其子代，可以描述細胞譜系。
細胞譜系分析是指通過追蹤細胞分裂和遷移來追溯細胞譜系，從特定的祖細胞開始，直到其有絲分裂后的后代結束。幾乎所有動物界的發展原則上都可以描述為一棵譜系樹，其起源是單細胞的合子。然而，正常發育的變異性意味著細胞譜系關系通常只能以概率術語來描述。相比之下，對于一些動物群體，包括線蟲、軟體動物門和被囊動物亞門，整個發育過程中細胞分裂的模式在個體之間高度不變。在這些動物中，不變的譜系構成了一個具有單細胞分辨率的完整命運圖譜。細胞譜系可以分類為固定的細胞譜系、多變的細胞譜系、脊椎動物的細胞譜系、植物的細胞譜系等。
細胞譜系的研究起始于19世紀70年代C.O.懷特曼對螞蝗胚胎卵裂過程的描述，隨后在許多非脊椎動物（線蟲、海膽和海鞘等）中也對其進行了研究。1882年美國動物學家和細胞生物學家E.B.威爾遜創用了細胞譜系這一名詞。
詞源定義
細胞譜系是代表細胞從第一次分裂到最終分化為某種組織或器官特異細胞的發育史的分裂圖式。
歷史沿革
細胞譜系研究始于19世紀70年代C.O.懷特曼對水蛭胚胎卵裂模式的描述，隨后擴展到對線蟲、海膽和被囊動物亞門等多種無脊椎動物的譜系研究。人們發現，在線蟲和被囊動物等類群中，不同個體的細胞分裂模式幾乎完全一致。這種“不變”的細胞譜系使得構建詳細的譜系樹成為可能。而在水蛭和昆蟲等其他動物中，特定前體細胞的子代表現出模式化的細胞分裂（“亞譜系”）。由于這種不變譜系中細胞譜系與命運的相關性，早期學者認為細胞命運由分裂細胞內的分配因子決定（稱為“定型”卵裂）。這種發育模式與“不定型”卵裂形成對比——后者的細胞譜系多變且命運由細胞與環境的相互作用決定。然而，不變譜系并不必然意味著細胞命運由譜系模式決定。1882年美國動物學家和細胞生物學家E.B.威爾遜創用了細胞譜系這一名詞。
追蹤方法
直接觀察法
19世紀，研究者通過直接觀察或固定標本重建來追蹤譜系。這類研究要求胚胎小而透明且發育迅速，但僅能局限于細胞大且數量少的早期胚胎發育階段。20世紀60年代?諾馬斯基微分干涉差顯微鏡?的發明使更全面的譜系觀察成為可能——該技術可對透明樣本成像。利用此技術，研究者完成了秀麗隱桿線蟲的全細胞譜系追蹤，并描述了果蠅中樞神經系統的譜系。多焦面延時顯微技術（“四維”顯微術）實現了對個體動物完整細胞譜系的數字化記錄。
克隆分析
在體積大、不透明或發育緩慢的胚胎中，直接觀察細胞分裂不可行。對此類情況下的細胞譜系分析，需通過物理或遺傳手段標記單個細胞，并利用標記物的表達來識別其子代。這類技術稱為?克隆分析?，因為單個細胞的子代將形成克隆。
標記技術
?①熒光染料標記?：許多動物可通過注射非擴散性染料（如熒光素偶聯葡聚糖）標記細胞。但在生長組織中，染料可能隨細胞分裂逐輪稀釋。②逆轉錄病毒標記?：在脊椎動物中，可用攜帶報告基因（如β-半乳糖苷酶或綠色熒光蛋白GFP）的復制缺陷型逆轉錄病毒感染胚胎。低病毒濃度下，單個細胞被感染，其子代通過報告基因表達被識別。此技術無標記稀釋問題，因克隆中每個細胞均表達報告基因，已用于雞和哺乳動物神經發育的譜系研究。③果蠅的有絲分裂重組標記?：原理：對有絲分裂期細胞進行X射線照射可誘導同源染色體重組。若親本細胞為突變雜合體（m/+），在細胞周期G2期發生突變基因與著絲粒間的重組，將分裂產生一個純合突變細胞（m/m）和一個純合野生型細胞（+/+）。隱性突變導致的細胞自主表型僅在突變克隆中顯現。技術進展：通過誘導重組酶（如酵母FLP酶）表達，可在特定時間和組織中觸發攜帶FLP識別序列（FRT位點）的染色體重組，實現精準克隆標記。?④植物的轉座子標記?：通過誘導轉座子從轉基因報告基因中切除，生成遺傳標記的細胞克隆。
嵌合體分析
基于非特異性位點重組的原理，構建的報告系統主要分為以下兩類：一類是FLP-FRT重組系統，另一類是Cre-LoxP系統。FLP-FRT重組系統：該系統利用FLP重組酶，該酶來源于酵母，本質上是一種轉座酶。在轉座酶存在的情況下，轉座子序列能夠有效轉座；而當去除轉座酶時，轉座子序列則穩定存在。利用這一特性，可以建立包含轉座子序列和轉座酶序列的二元轉座系統。例如，Lee和Luo利用FLP-FRT系統發明了嵌合體可抑制細胞標記技術（MARCM），該技術用于追蹤果蠅中樞神經系統的形成譜系。然而，FLP-FRT系統對溫度敏感，因此在小鼠中的重組效率較低。
分類
固定的細胞譜系
線蟲是固定細胞譜系中具有代表性的模式生物，科學家詳細描繪出了秀麗隱桿線蟲從受精卵到成蟲的完整細胞譜系圖譜。與基因圖譜一樣，該譜系提供了一份完整的細胞命運決定圖譜，使得在單細胞水平上分析遺傳和實驗結果成為可能。南非生物學家S.布倫納[注]因此榮獲2002年諾貝爾生理學或醫學獎。秀麗隱桿線蟲的受精卵經過一系列不對稱細胞分裂產生六個卵裂球，分別被稱為AB、MS、E、C、D和P4。它們是胚胎建成細胞，其細胞譜系和細胞命運都是獨特的。例如，受精卵經過不對稱分裂產生一個較大的前子細胞（anterior daughter），被定義為AB建成細胞（AB founder 細胞），它通過一系列對稱分裂分化為神經細胞、肌細胞和一些表皮細胞。秀麗隱桿線蟲的體細胞譜系在很大程度上是不變的，絕大多數的細胞分裂都是不對稱的，產生了命運不同的子細胞。該細胞譜系的一個顯著特點是具有明顯重復的“亞譜系”，即同源前體以相同的方式產生同源的多個系列細胞，其細胞命運與細胞譜系相關聯，表明存在某種譜系內在機制調控細胞命運。例如，一齡美國白燈蛾的腹側有12個胚后期胚細胞，每個細胞分裂產生一個具有成神經細胞命運的前子細胞和一個具有表皮細胞命運的后子細胞，所有前子細胞都會以類似的模式進行分裂，各自獨立產生5個肌萎縮側索硬化，形成亞譜系。
多變的細胞譜系
昆蟲幾乎都表現出多變的細胞譜系，但中樞和周圍神經系統的前體細胞采用固定的亞細胞譜系，產生神經元和神經元支持細胞。例如，在外圍感覺器的發育中，一個前體細胞產生一個神經元和三個支持細胞，形成一個譜系。Notch信號在細胞譜系的姊妹細胞間發揮功能，如果Notch信號通路的活性下降，所有細胞會轉變為神經元細胞，表明其促進非神經元細胞的命運。因此，譜系中細胞命運的特化需要細胞間的局部互作。同時，多個調控細胞不等分裂和命運的基因的突變會干擾成神經細胞譜系，它們可能參與不等分裂中細胞極性的決定。例如numb蛋白在分裂的前體細胞中不對稱定位，隨后被分離到即將發育為神經元的子細胞，是一個細胞命運的內在決定因子；numb蛋白拮抗Notch信號，促進神經元的發育。
脊椎動物的細胞譜系
對于脊椎動物而言，大部分胚胎體型較大，細胞數目較多，直接觀察細胞分裂圖式非常困難，細胞譜系間的相互關系主要通過克隆分析來定義。脊椎動物中樞神經和視網膜系統的細胞譜系研究顯示，即使在一個很小的克隆譜系中，單個細胞能夠形成多種多樣的細胞命運，其命運由所處的環境決定，而非起源決定。
植物的細胞譜系
植物中固定的細胞譜系非常普遍，例如根、花分生組織和氣孔的發育等。以模式植物擬南芥氣孔細胞譜系為例，原表皮細胞中具有干細胞活性的擬分生組織母細胞（meristemoid 母親 cell）起始不等分裂，產生一個小的三角形擬分生組織細胞和一個大的姊妹細胞。擬分生組織細胞能夠進行0～3次不等分裂，形成新的擬分生組織細胞和姊妹細胞，并最終轉變為保衛母細胞。保衛母細胞進行一次均等分裂，形成一對保衛細胞。擬分生組織細胞每次不等分裂形成的大的姊妹細胞統稱為氣孔系基礎細胞（stomatal lineage ground 細胞），能在遠離已存在的氣孔或氣孔前體細胞的位置起始不等分裂，產生氣孔，或直接發育成扁平細胞，使得氣孔發育遵循“至少一個細胞間隔”的原則，即兩個氣孔之間至少間隔一個非氣孔細胞。通過廣泛的突變體篩選和遺傳分析，擬南芥氣孔發育過程的眾多關鍵基因及調控網絡已經被詳細揭示，其信號通路主要包括配體、受體、MAPK信號級聯以及下游的轉錄因子等。此外，發現2個極性蛋白BASL和POLAR調控細胞極性的建立與不等分裂；還發現一些維持保衛細胞特化命運的因子。
細胞分裂模式類型
細胞分裂模式通常表示為分支樹，可分為三種基本類型：①增殖性分裂?（Proliferative division）：對稱分裂，產生兩個與親代行為相同的子細胞（A → A + A）。?②干細胞樣分裂?（Stem-cell division）：不對稱分裂，產生一個與親代相同的子細胞和一個不同類型子細胞（A → A + B）。維持干細胞池并生成分化細胞，見于枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）、新月柄桿菌（柄桿菌屬 crescentus）和釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）等單細胞動物，為多細胞動物的不對稱分裂提供模型。?③多樣化分裂?（Diversifying division）：兩個子細胞彼此及與親代的命運均不同（A → B + C）。揭示細胞類型多樣性起源，是遺傳分析的重點。
細胞命運機制
在具有不變細胞譜系的動物中，細胞的祖先起源、所處環境及其命運之間存在相關性。過去常認為，不變細胞譜系反映了?內在（細胞自主）的細胞命運決定機制?（即“鑲嵌式”發育模式）——細胞命運完全由其祖先細胞分裂時分配的內源因子決定。然而，譜系不變性本身不足以證明命運決定依賴譜系內在機制。需注意：在不變譜系中，?細胞的環境與其祖先信息均與命運相關?。因此，細胞命運可能由高度可重復的細胞間相互作用決定，而非內在因子的遺傳分配。
要證明細胞命運的自主性，需通過細胞移植或離體培養實驗驗證。例如：即使在線蟲和被囊動物亞門（均具有不變譜系）中，許多發育過程并非完全由細胞自主編程，而是依賴于可重復的細胞間信號傳遞。顯微操作技術（如激光消融特定細胞）揭示，即使譜系固定，相鄰細胞的信號仍可影響目標細胞命運。早期觀點?認為譜系不變性等同于自主決定（鑲嵌理論）。現代人們認為不變性可能源于穩定的外在信號網絡，而非單純內在因子繼承。例如，線蟲咽部發育中，細胞間誘導信號（如Wnt通路）與譜系模式共同作用決定命運。
相關基因
參與細胞間相互作用的基因
許多突變會導致?同源異型細胞命運轉化?，即特定細胞不僅表型異常，還會轉變為其他正常存在于不同身體區域、發育階段或性別的細胞命運（表現為譜系模式轉變或其他標記物變化）。例如：lin-12基因突變?（lin代表細胞譜系異常）：功能缺失?導致?ac/VU等效群?（Z1.ppp/Z4.aaa）中的兩個細胞均分化為錨細胞；功能增強?則使兩者均分化為VU細胞。LIN-12蛋白屬于Notch家族跨膜受體，介導等效群成員間的信號傳遞。初始時，Z1.ppp和Z4.aaa均表達LIN-12，隨機波動導致一方活性升高，通過正反饋維持自身激活并通過側向抑制關閉另一方的信號，最終決定VU細胞與錨細胞的命運分化。
調控細胞譜系時序的基因
?秀麗隱桿線蟲?（C. elegans）經歷四期美國白燈蛾發育（L1-L4），其前體細胞的增殖模式呈現階段特異性。?異時性突變體?（heterochronic mutants）可導致譜系模式的“早熟”（提前表達后期模式）或“延遲”（保留早期模式）。例如：lin-14突變?：功能缺失?導致幼蟲早期表達晚期分裂模式（早熟表型）；功能異常增強?則使所有階段維持早期模式（延遲表型）。LIN-14為核蛋白（生化功能未明），在早期幼蟲中高表達，晚期顯著下調，其濃度梯度直接調控前體細胞分裂模式的時序切換。
參與不對稱分裂的基因
多數譜系突變體表現出分裂對稱性缺陷，揭示命運決定因子在不對稱分裂中的分配機制：①受精卵首次分裂的自主性?：沿前后軸的不對稱分裂由卵內自主機制（非環境信號）決定。?par基因?（partitioning缺陷）通過母體效應調控分裂極性，其編碼產物在受精卵中呈不對稱分布。后續分裂的極性依賴初始不對稱性的“細胞記憶”及細胞間相互作用。例如：?POP-1蛋白?（TCF/LEF家族）在多數分裂中富集于前端子細胞，其分布不對稱性依賴Wnt信號通路的調控。②神經譜系的不對稱分裂?：unc-86基因?編碼POU結構域轉錄因子，在多樣化神經母細胞譜系中特異性激活。其突變導致分裂模式退化為干細胞樣分裂（圖4C），喪失命運多樣性。
應用
解析細胞譜系則被譽為揭示生命發育與演變奧秘、操縱生命活動的“鑰匙”，構建細胞命運轉變的高精度“導航圖”，可以預測疾病和篩藥驗藥。而利用細胞譜系原理構建而成的細胞譜系設施能夠繪制人類生命中的細胞動態演化圖譜，打造數字細胞AI大模型，構建數字生理人，創新生物醫療檢測新范式，開辟生物醫藥研發新賽道，在試劑、儀器、軟件和數據等方面產出一批創新型科技成果和產品。
影響
一旦細胞譜系在一個物種中被確定，人們就可以通過比較相關物種中對應的細胞譜系來解讀其進化。例如，雙子葉植物綱擬南芥通過EPF/TMM/ERECTA信號模塊調控氣孔圖式發育，這種機制在低等的苔蘚植物（如小立碗蘚）中也非常保守。通過比較不同物種中細胞譜系的形成，將有助于深入認識細胞譜系的分化機制。例如，植物氣孔的細胞命運決定機制類似于動物肌細胞譜系：在氣孔細胞譜系中，細胞特異表達的bHLH轉錄因子SPCH、MUTE和FAMA分別調控擬分生組織母細胞向擬分生組織細胞、擬分生組織細胞向保衛母細胞，以及保衛母細胞向保衛細胞的轉變；在動物肌肉細胞譜系中，bHLH轉錄因子MyoD、Myf5、myogenin和MRF4依次發揮功能決定細胞命運的轉變，MyoD和Myf5誘導中胚層細胞分化為成肌細胞，myogenin調控成肌細胞向肌小管的分化，MRF4促進成熟肌肉細胞的產生；而且FAMA能夠與RNA聚合酶II第三大亞基互作調控氣孔分化，myogenin也能夠與該亞基直接互作調控肌細胞分化。正是由于細胞譜系能夠清楚跟蹤細胞在發育過程中的命運轉變，所以其研究對于揭示細胞分化過程中圖式形成、細胞極性、不等分裂、細胞命運的定向和維持、細胞增殖調控以及細胞信號轉導等重大生命科學問題至關重要。
相關概念
胚胎預定命運圖（embryonic presumptive fate map）指將來形成各種器官的物質，在動物早期胚胎表面的分布圖。利用特殊方法標記胚胎表面的不同部位，觀察被標記部位在晚期發育成什么器官，從而判斷這些器官來源于早期胚胎表面的哪個位置。胚胎預定命運圖的繪制為研究器官原基的決定和發生，提供了重要資料。1925年，德國胚胎學家W.福格特用活體染色的方法，將瓊脂（洋菜）薄片浸泡在無毒染料（硫酸尼羅藍或中性紅）中，然后將染色的薄片緊貼在囊胚表面的適當位置（圖1）。一定時間后，胚胎細胞被染上顏色，且染色標記不影響胚胎的正常發育。這種方法不但可以在整個原腸形成過程中連續觀察染色細胞的位置變化，也可以通過解剖，判斷染色細胞在晚期胚胎內部的位置。把后者與早期胚胎表面著色部位相互聯系，便可繪制出胚胎預定命運圖。
相關事件
2025年3月25日，中國國家“十四五”重大科技基礎設施——人類細胞譜系大科學研究設施（簡稱“細胞譜系設施”）在廣州國際生物島正式啟動建設。該項目規劃建設周期4.5年，總建筑面積超5萬平方米，將繪制人體中全生命周期的細胞時空演化圖譜，打造數字細胞AI大模型，構建數字生理人，創新生物醫療檢測新范式，開辟生物醫藥研發新賽道，在試劑、儀器、軟件和數據等方面產出一批創新性科技成果和產品。
參考資料 >
細胞譜系.中國大百科全書.2025-04-19
人類細胞譜系大科學研究設施開建.百家號.2025-04-19
Cell Lineage.exa.unne.edu.ar.2025-04-19
胚胎預定命運圖.中國大百科全書.2025-04-19
通過數字患者“篩藥驗藥”，人類細胞譜系大科學研究設施啟動建設.百家號.2025-04-19