腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part 肉瘤，ASPS）是一種由嗜伊紅色大多邊形細胞組成呈假腺泡狀生長結構的間葉源性惡性腫瘤，以具有特異性的染色體易位和融合基因為特征，是一種少見的軟組織腫瘤。
腺泡狀軟組織肉瘤首先由Christopherson等（1952）報道并命名。ASPS存在特異性的非平衡性染色體易位t(X;17）(p11;q25)，產生ASPL-TFE3融合基因，介導細胞異常增殖，導致腫瘤發生。ASPS占所有軟組織肉瘤的0.5%~1%，好發于15~30歲，女性比男性多見，可發生在身體的任何部位，通常發生在上肢或下肢，尤以下肢居多。最常見的表現是無痛性腫塊，生長緩慢，界限清楚，質地堅韌，無壓痛。約50%以上的病例有遠處轉移，以肺最多見，其次為骨和腦，淋巴結和肝轉移較少見。
發生于兒童的腺泡狀軟組織肉瘤若為腺泡狀或巢狀結構時，形態較特異，易于診斷，輔助檢查包括實驗室檢查和影像學檢查，其中影像學檢查有CT和MRI檢查。ASPS的治療方法主要有手術治療和藥物治療，原發部位腫瘤的徹底切除是ASPS主要的治療方式，早期發現、廣泛切除是治療ASPS的關鍵；常用藥物有舒尼替尼、培唑帕尼、安羅替尼等。ASPS雖然生長緩慢，但最終預后較差。5年生存率為60%，10年生存率為38%，僅有18%的患者20年后仍存活。
病因
ASPS中特異的不平衡染色體異位der(17)t(X;17)(p11.2;q25)的發現，為進一步探討ASPS的分子發生機制提供了線索。大多數腫瘤染色體異位是平衡的，沒有遺傳物質的獲得或缺失，產生1~2個嵌合基因，而ASPS是以t(X;17)(p11.2;q25)非平衡易位為其特點。ASPS這種非平衡性的染色體改變意味著染色體斷裂區17q25和Xp區附近存在染色體獲得和丟失，尤其是腫瘤抑制因子及端粒的丟失導致細胞失去了正常分化的功能，與腫瘤的發生相關。這種非平衡易位導致位于Xp11.2的TFE3轉錄因子與位于17q25的ASPL基因發生融合，易位產生的ASPL-TFE3融合基因作為一個異常的轉錄因子，誘導TFE3調節基因轉錄失控，導致TFE3蛋白的高表達，因此TFE3是診斷ASPS的有用指標。
流行病學
腺泡狀軟組織肉瘤是一種少見的軟組織惡性腫瘤，占所有軟組織肉瘤的0.5%~1%，好發于15~30歲，女性比男性多見。該病可發生在身體的任何部位，腫瘤通常發生在上肢或下肢，尤以下肢居多，其他特殊部位如腹膜后、乳腺、胸腹壁、口腔、眶內等偶有發生；幼兒和青少年，腫瘤通常發生在頭頸區，眼眶和舌是最常見的部位；腺泡狀軟組織肉瘤還可發生于骨、縱隔和子宮。
病理學
病理上以瘤巢形成腺泡狀結構、豐富的胞質、大量的血竇以及囊變為其特征。典型的腺泡狀軟組織肉瘤在大體病理上表現為邊界清晰或不清晰、無包膜或部分可見包膜的軟組織腫塊，腫瘤周圍常可見大量增寬、迂曲的血管。切面呈灰白或紅褐色魚肉狀，質軟、易碎，腫瘤體積較大時，常有大面積的壞死和出血。
鏡下腫瘤由排列成“器官樣”或“腺泡樣”的瘤細胞巢組成；腫瘤表現差異較小，其一致性也是腫瘤的特征之一；腫瘤細胞被大量薄壁的血管竇包繞，呈腺泡狀或巢團狀排列，提示腫瘤血供豐富；腫瘤細胞間分界清晰，胞核較小，胞質豐富、嗜伊紅淡染；PAS及TFE陽性反應。腫瘤邊緣常可見到大量擴張的靜脈，可能是由腫瘤中的多發動靜脈瘺所造成；脈管浸潤常見，可能是腫瘤容易發生早期轉移的原因。
臨床表現
最常見的表現是無痛性腫塊，生長緩慢，界限清楚，質地堅韌，無壓痛。最常見于四肢，其中股部、腿部及臀部較多見，偶爾見于腹壁、舌和腰肌。部分病例發生肺轉移而原發病灶不明。局部復發常見。約50%以上的病例有遠處轉移，以肺最多見，其次為骨和腦，淋巴結和肝轉移較少見。
檢查診斷
診斷標準
發生于兒童的ASPS若為腺泡狀或巢狀結構時，形態較特異，易于診斷，但若表現為實性片狀排列，易誤診，可通過影像學檢查輔助診斷，最終確診需依靠病理。
輔助檢查
實驗室檢查
1.大體：腫瘤邊界不清，圓形、卵圓形或結節狀，體積一般較大，切面黃白、灰紅色，實性、質軟，常伴出血、壞死和囊性變。
2.鏡下：特征性的結構為瘤細胞排列成腺泡狀或巢狀，細胞巢之間為互相連通呈裂隙狀的管腔或竇狀的毛細血管網，僅襯覆一層內皮細胞。而在嬰幼兒和兒童病例中，瘤細胞多呈小多邊形，腺泡樣結構不明顯或缺如，呈實性片狀。瘤細胞一致性較大，圓形、卵圓形或多邊形，胞質豐富，淡染，界限清楚，可見嗜酸性顆粒，可見紅染的菱形或桿狀結晶，胞核1個至多個，泡狀，核仁明顯，核分裂象少見。腫瘤周邊常可見擴張的靜脈，血管內常見瘤栓。
3.特殊染色：胞質內PAS染色顯示糖原的存在。部分病例經淀粉酶消化PAS染色可找到菱形或桿狀結晶。
4.免疫表型：瘤細胞多表達Vimentin、actin、desmin，TFE3核陽性，偶見S-100、NSE陽性，但HMB-45、Syn、CgA、NF、CK和EMA均陰性。
5.超微結構：胞質內可見大量大小不等的棒狀或菱形高電子密度結晶體，有包膜或呈游離狀，結晶內可見間隔10nm的平行微絲條紋。
6.分子遺傳學：部分病例顯示der(17)t(X;17)(p11;q25)導致ASPSCR1-TFE3融合基因。
影像學檢查
影像學上，X線檢查可以發現有無骨質破壞、骨膜反應以及有無肺轉移。
1.CT檢查
CT表現無特異性，多表現為邊界清晰、密度欠均勻軟組織腫塊，密度一般較肌肉低，鄰近骨質有破壞，若腫瘤發生壞死，則可見中央低密度區；當病變發生于骨骼時，表現為溶骨性骨質破壞，并伴有軟組織腫塊形成。增強掃描通常明顯不均勻強化。
2.MRI檢查
MRI檢查所見與組織學檢查所見有很好的相關性，文獻報道腺泡狀軟組織肉瘤具有典型的MRI表現，T?WI及T?WI呈高信號，伴有多發的瘤內外流空信號。在T?WI上腫瘤高信號區可能是瘤內外的緩慢血流。在T?WI上一些扭曲的高信號和明顯強化區可能是緩慢血流，組織學檢查可以發現瘤內外膨大的靜脈，腫瘤內多發的迂曲流空信號可能是快速血流，這些在腺泡狀軟組織肉瘤經常見到。Chen等（2006）及Pang等（2001）報道腺泡狀軟組織肉瘤在T?WI可呈等信號，一組2例腫瘤在T?WI呈等信號，T?WI呈高信號，伴有瘤內外流空血管影。
增強后腫瘤不均勻明顯強化也是腺泡狀軟組織肉瘤的一個特點，強化區是由于瘤內或瘤周的緩慢血流，與病理上瘤內外擴張的靜脈以及血竇相對應。
MRI影像上腫瘤的邊界反映腫瘤的浸潤性，MRI能清楚顯示腫瘤的T?WI瘤周高信號影征象。文獻報道，T?WI瘤周高信號影是鑒別軟組織腫瘤良、惡性的一個較可靠的征象，瘤周高信號影的出現提示瘤周有腫瘤細胞浸潤，腫瘤的惡性程度高。一組1例腫瘤可見T?WI瘤周高信號影征，且T?WI瘤周高信號影增強后明顯強化。
腺泡狀軟組織肉瘤在T?WI及DWI上呈高信號，ADC值圖示腫瘤實質的擴散極慢且與肌肉相似。鏡下發現實質內存在大量網狀纖維分隔、粗大致密的膠原蛋白索條、胞質內豐富的顆粒物質以及散落分布的緊密細胞巢，這些都起到了明顯約束水分子運動的作用。
鑒別診斷
原發于骨的腺泡狀軟組織肉瘤與起源于軟組織腺泡狀軟組織肉瘤的骨侵犯難以鑒別。典型的腺泡狀軟組織肉瘤在T?WI及T?WI呈高信號，伴有多發的瘤內外流空信號，但需要與肌肉內血管瘤、動靜脈畸形、透明細胞肉瘤、滑膜肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤等鑒別。
1.肌肉內血管瘤：T?WI呈不均勻等信號或略高信號，T?WI及STIR呈不均勻條索狀高信號伴扭曲成團的血管為特征。
2.動靜脈畸形：只有血管成分缺乏腫瘤固體組織成分，在T?WI及T?WI多為低信號不規則迂曲擴張的流空血管影。
3.透明細胞肉瘤：好發于青壯年四肢遠端，尤其是足及踝部，在組織學上由黑色素細胞分化，黑色素細胞能縮短T?及T?時間，在T?WI及T?WI呈高信號，但缺少血管流空信號。
4.滑膜肉瘤：好發于青壯年，四肢鄰近關節和腱鞘部位的軟組織內分葉狀腫塊，鄰近骨質常有破壞，多數有鈣化，關節間隙不受侵為特點。
5.惡性纖維組織細胞瘤：多為發生于中老年人四肢及軀干、部位較深的巨大軟組織腫塊，邊界較清，瘤內可見分隔、囊變及出血。
原發于脊柱的腺泡狀軟組織肉瘤主要應與其他溶骨性惡性腫瘤相鑒別，如外周型原始神經外胚層腫瘤、轉移瘤、骨腱鞘巨細胞瘤等。
治療
手術治療
原發部位腫瘤的徹底切除是ASPS主要的治療方式，早期發現、廣泛切除是治療ASPS的關鍵。ASPS充分切除后很少復發，但轉移率高。對于未發生轉移的患者，手術加放療能取得較好的療效，而對于遠處轉移患者，手術切除轉移處可以明顯延長患者無癥狀生存時間。而該腫瘤對化療敏感度低。因此，患者一般情況較好，遠處轉移灶不是太廣泛的仍屬于手術切除范圍，應當盡可能手術切除轉移灶。
藥物治療
組織學上，ASPS腫瘤組織周圍血管豐富，往往可見靜脈擴張，其內瘤栓常見，是腫瘤早期發生轉移的主要原因。基于此組織學特性，抗腫瘤血管生成藥物可作為ASPS的全身治療藥物。其中，舒尼替尼（sunitinib）和培唑帕尼（pazopanib）在ASPS的療效已得到認可。針對中國ASPS晚期患者，一項回顧性分析中，14例不能手術切除或已有轉移的ASPS患者，應用舒尼替尼治療后，4例獲得PR，10例SD，中位無進展生存期（mPFS）為41個月。
中國產抗腫瘤血管生成藥物安羅替尼（anlotinib）也在臨床實踐中體現出了很好的療效。一項安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤的Ⅱ期臨床試驗結果報道，對入組的166例患者應用安羅替尼進行治療，其中ASPS組（n=13）的ORR最高，約為46%（6例獲PR），12周PFS率為77%，mPFS為21個月。該藥的ⅡB期安慰劑對照的臨床試驗報告顯示：腺泡狀軟組織肉瘤組56例（38:18），中位PFS安羅替尼組為18.23個月，安慰劑組為3.0個月，該藥已經被批準作為治療ASPS的一線藥物。此外，另一中國產藥物阿帕替尼（apatinib）。也顯示了治療ASPS的較好療效。
ASPS可通過TFE3基因表達上調而誘導MET基因激活和表達，靶向c-Met的藥物-克唑替尼（crizotinib）和卡博替尼（cabozantinib）也在臨床試驗中體現了一定的療效。近期，免疫治療尤其是免疫檢查點抑制劑的使用，開啟了腫瘤治療新篇章，其中帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯合抗血管生成藥物阿昔替尼（axitinib）治療ASPS的療效已得到初步肯定；中國產PD-1單克隆抗體特瑞普利制藥單抗（JS001）在ASPS的Ⅰ期臨床試驗中也體現了很好的療效。
預防
一級預防：病因學預防，但病因不明確，執行難度大，如接種新型冠狀病毒疫苗、改變不良生活方式等。
二級預防：癌癥篩查，早發現、早診斷、早治療。
三級預防：規范化治療，減少并發癥和致殘率，改善生存質量，促進康復，提高生活質量。
預后
ASPS雖然生長緩慢，但最終預后較差。5年生存率為60%，10年生存率為38%，僅有18%的患者20年后仍存活。ASPS的預后主要取決于發病年齡、發病初是否轉移、腫瘤大小和腫瘤細胞異型性。研究表明年齡越大、腫瘤直徑大于5cm為ASPS的不良預后因素，多次復發或已發生重要器官轉移者預后越差。近20%的患者在最初診斷時即有遠處轉移，肺、骨、中樞神經系統是常見部位。只有局限性病變的成人患者5年生存率為71%，而兒童預后較好，5年生存率為83%，有學者認為這與兒童ASPS體積小且呈實體狀結構有關。
歷史
腺泡狀軟組織肉瘤首先由Christopherson等（1952）報道并命名，是一種臨床和形態學具有顯著特征的軟組織肉瘤。該病多發生于軟組織內，也可原發于骨，但其起源一直存在爭議，WHO（2004）軟組織腫瘤分類中，仍將其納入組織來源不明確的惡性軟組織腫瘤。
參考資料 >