磷酸奧司他韋（奧司他韋磷酸鹽）為奧司他韋的磷酸鹽，是一種抗病毒藥。該藥適用于甲型和乙型流感的治療和預防。
磷酸奧司他韋服用后常見不良反應有惡心和嘔吐，還可發(fā)生失眠、嗜睡、頭痛、腹痛、腹瀉、頭暈、眩暈、疲勞等。對該藥過敏者禁用。美國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（美國食品藥品監(jiān)督管理局）妊娠期用藥安全性分級為口服給藥C；哺乳期婦女用藥時應停止授乳；老人及肝功能不全者不需要調(diào)整劑量；奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。不推薦該藥用于終末期腎功能衰竭的患者等。
該藥由美國吉里德科學公司在1996年首次合成，并于1999年9月在瑞士獲得上市批準。日本及加拿大相關(guān)衛(wèi)生部門均提示該藥存在相關(guān)出血風險。該藥作為抗病毒藥已被列入中國國家基本藥物目錄（2018年版）、世界衛(wèi)生組織基本藥物標準清單（第20版）。磷酸奧司他韋是處方藥，其劑型有膠囊劑、顆粒劑、口服混懸劑，已納入國家醫(yī)保，為醫(yī)保乙類。
醫(yī)學用途
適應證
用法與用量
成人及青少年（13歲以上）
兒科
腎功能不全患者
制劑與規(guī)格
磷酸奧司他韋劑型有膠囊劑、顆粒劑、口服混懸劑。
藥理機制
該藥為一種神經(jīng)氨酸酶（涎酶）抑制藥的乙酯前體藥，口服后在體內(nèi)經(jīng)酯酶的作用轉(zhuǎn)變成活性型的羧基奧司他韋，后者與流感病毒科表面的神經(jīng)氨酸酶結(jié)合，抑制該酶切斷受感染細胞表面唾液酸的作用，因而阻止了新生的流感病毒顆粒從受染細胞釋出。該藥在體外對甲型和乙型流感病毒的各種亞型均有強大抑制作用，在實驗動物感染中亦有效。人志愿者感染甲型或乙型流感病毒后服用該藥5日，病毒脫殼量、脫殼持續(xù)時間及癥狀持續(xù)時間均有所減少或縮短。
藥代動力學
口服該藥后大部分經(jīng)肝臟酯[zhǐ]酶轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物羧基奧司他韋。口服奧司他韋與靜滴羧基奧司他韋相比，其絕對生物利用度約80%。該藥的消除半衰期為1~3小時。其活性代謝產(chǎn)物的血藥峰濃度在給藥后2~3小時到達，其消除半衰期約8.2小時（6~10小時）。與高脂肪食物同服不影響其生物利用度。活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)各種組織分布廣，分布容積為23~26L。對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性代謝產(chǎn)物可以到達所有流感病毒感染的部位。該藥的血漿蛋白結(jié)合率約42%，但其活性代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率則＜3%。該藥及其活性代謝產(chǎn)物均不影響肝臟細胞色素P450同工酶或葡萄糖醛酰[xiān]轉(zhuǎn)移酶。正常人一次口服該藥75mg后血藥峰濃度為456μg/L，達峰時間5小時，總清除率438ml/min，腎清除率333ml/min。尿中排出原形藥約5%，其中60%~70%為活性代謝產(chǎn)物。口服約20%由糞便排出，其中約50%為活性代謝產(chǎn)物。老年人的體內(nèi)藥代動力學過程與年輕人無顯著差異，故無需調(diào)整劑量。在5-16歲和3-12歲的兒童中進行了小樣本單劑量奧司他韋的藥代動力學研究，結(jié)果表明年輕患者對奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）的清除均較成人快，所以按體重計算，相同的劑量下兒童的利用度低。兒童2毫克/千克的劑量與成人75毫克膠囊（約1毫克/千克）劑量的利用度相當。12歲以上兒童的奧司他韋的藥代動力學與成人相似。無腎功能衰竭兒童的藥物代謝資料。
風險與禁忌
禁忌證
對該藥過敏者禁用。
不良反應
藥物過量
研究表明，人對單劑量不超過1000mg的該藥都能耐受。急性藥物過量的表現(xiàn)為惡心，伴或不伴嘔吐，因此，對嚴重惡心而無嘔吐的患者應予嚴密監(jiān)護，警惕過量。
藥物相互作用
特殊人群用藥
注意事項
風險提示
歷史
磷酸奧司他韋的研發(fā)靈感源于美國葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）開發(fā)的抗病毒類藥物扎那米韋。但扎那米韋不能通過生物體胃腸道進入血流，口服無效；因而不得不采用吸入給藥，患者順應性較差。磷酸奧司他韋是在扎那米韋的基礎上，由美國吉里德科學公司（Gilead Sciences）研究人員根據(jù)流感病毒神經(jīng)氨酸酶晶體結(jié)構(gòu)，通過構(gòu)效關(guān)系研究，利用計算機輔助藥物設計技術(shù)發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化的高效抗流感藥物，該藥在1996年首次合成，并于1998年2月26日獲得美國專利。
美國吉里德科學公司以奎寧酸為原料經(jīng)多步化學轉(zhuǎn)化合成磷酸奧司他韋，后來羅氏制藥采用新的合成方法，以從八角中提取的莽草酸為原料，經(jīng)11步化學合成而得，化學產(chǎn)率得以提高，該路線也成為羅氏公司生產(chǎn)達菲的主要方法。從吉利德科學研究人員的突發(fā)靈感開發(fā)流感藥物到獲得上市批準，只用了7年時間。
使用情況
化學信息
CAS：204255-11-8
化學名稱：（3R，4R，5S）-4-乙酰氨基5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-環(huán)己烯1-羧酸乙酯磷酸鹽
分子式：C16H28N2O4·H3PO4
分子量：410.40
性狀：該藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末。
溶解性：該藥在水或甲醇中易溶，在N，N-二甲基甲酰胺中微溶，在乙醚中幾乎不溶。
貯藏：遮光，密封保存。
專利
美國吉里德科學公司在1996年首次合成奧司他韋，并申請專利保護，于1998年2月26日獲得美國專利。該公司在1996年9月將磷酸奧司他韋的生產(chǎn)及銷售權(quán)授予羅氏制藥。
在2005年禽流感病毒猖之際，由于羅氏公司對“達菲”擁有多項專利保護，不僅包括“達菲”本身的專利權(quán)，還包括其組合物“奧司他韋”以及相關(guān)制備方法的專利權(quán)，因此世界各國都急切盼望獲取生產(chǎn)“達菲”仿制藥的權(quán)利。在面對巨大的專利強制許可壓力的情況下，羅氏公司最終作出了許可部分具備生產(chǎn)能力的企業(yè)生產(chǎn)“達菲”的決定，其中在中國獲得許可的企業(yè)是上海醫(yī)藥集團股份有限公司和廣東廣東東陽光藥業(yè)有限公司。
參考資料 >
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