肌腱粘連是肌腱損傷修復術后常見的并發癥，其治療棘手，是臨床上亟待攻克的難題之一。
肌腱粘連與肌腱愈合之間有著非常重要的聯系，粘連的形成主要是內源性愈合因素和外源性愈合因素不平衡的結果。根據粘連的性狀和來源組織分為：疏松粘連、中等致密粘連、致密粘連。肌腱損傷粘連表現為關節主動伸屈活動受限，被動活動手指時可以觸及緊張的肌腱條索。一般治療適用于粘連程度較輕的肌腱粘連，治療方法包括理療、體療等功能訓練。肌腱松解術是處理肌腱粘連，改善肌腱滑動功能的有效手段。藥物治療包括：抗炎藥藥物、抗氧化應激藥物、TGF-β 抑制劑、抗代謝藥物有血管緊張素轉換酶抑制劑、雷帕霉素、5-氟尿嘧啶等以及中醫藥。
減少粘連發生的主要包括提高損傷肌腱的縫合技術，術后康復的主要目標是預防腱周粘連和關節攣縮，保護肌腱修復后的完整性，提高被修補肌腱的拉伸強度。在修復肌腱和周圍組織時，放置物理和機械屏障通過阻斷外源性愈合，限制修復肌腱和腱鞘之間的接觸，減少修復肌腱與周圍組織的粘連。使用的化學試劑中包括局部皮質類固醇、氫水和5-尿囉喘等，中藥熏洗也可以有效預防肌腱粘連。
分類
根據粘連的性狀和來源組織將粘連分成3類：
疏松粘連
來源于皮下組織，粘連疏松，有較大移動性。粘連一般僅侵犯到肌腱外膜，腱內膠原蛋白纖維束排列整齊，肌腱愈合良好。
中等致密粘連
來源于腱鞘、骨膜、掌側板或肌腱本身，粘連呈中等致密度，有移動性，但較局限。粘連侵犯到肌腱實質淺層，肌腱可以愈合，但欠滿意。
致密粘連
來源于骨組織，為致密組織，移動性十分輕微或無移動性。粘連侵犯到肌腱的實質之中，使愈合受到較大影響。
發生于手指肌腱掌側的粘連為疏松粘連或中等致密粘連，而發生于手指屈肌腱背側的粘連為中等致密粘連或致密粘連。指伸肌腱周圍的粘連多為中等致密粘連，手掌區指屈肌腱或前臂指屈肌腱發生的粘連多為疏松粘連。發生于腕管內的粘連產生于肌腱與肌腱之間或肌腱與腕橫韌帶之間，多為中等致密粘連，而發生于腕背側指伸肌腱支持帶之下，燒骨下端背側表面的為中等致密或致密粘連。兒童患者形成的粘連明顯比成人疏松。
病因
肌腱在組織學上屬于是致密結締組織，主要由平行排列且致密的膠原蛋白纖維束構成。彈性蛋白、膠原蛋白、糖蛋白基質是肌腱的主要成分。血供、滑液、淋巴液等是肌腱主要的營養來源。1905年Wollenberg和1907年Anat等發現肌腱存在血液供應。1906年Mayer提出：骨膜血管延續為肌腱連接處的血管，表明血液是供給肌腱營養的重要途徑之一。Lundborg等通過一系列動物實驗，證實滑液可以進入肌腱并營養肌腱，認為滑液的擴散也是營養肌腱的重要途徑。1974年Laventieva、1975年Nadeidin、1985年Guercoemov的研究結果分別證實肌腱內部的淋巴系統直接供應給肌腱營養。
肌腱在修復過程中，間充質細胞逐漸分化腱膜外細胞和固有肌腱細胞，通過腱外膜細胞增殖而愈合的肌腱所產生的膠原蛋白纖維十分紊亂，這種修復方式是發生肌腱粘連的病理基礎。而通過固有肌腱細胞的增殖而愈合的肌腱纖維排列更加規則，纖維互相穿插，形成牢固的連接。以往的觀念認為肌腱的愈合是外源性愈合，通過周圍肉芽組織和血管的長入來營養肌腱，外源性愈合的過程就是肌腱粘連的過程。所以肌腱在愈合過程中不可避免的發生粘連。
形成機制
形成的病理過程
肌腱損傷修復手術后，肌腱愈合過程可分為三個連續且互相重疊的階段：炎癥期（術后1~7d）、增殖期（術后3~14d）和重塑期（術后10d以后），各時期持續時間取決于肌腱損傷程度。傳統觀點認為，肌腱損傷后主要通過兩條途徑達到愈合：內源性愈合和外源性愈合。內源性愈合主要通過肌腱內肌腱細胞在滑液的營養供應下進行自身增殖及生成基質，這種愈合方式有利于提高愈合后肌腱的機械強度，降低肌腱粘連的嚴重程度。外源性愈合則通過損傷周圍的腱鞘和皮下組織中的成纖維細胞遷移至受損肌腱處形成肉芽組織來覆蓋損傷肌腱，這種愈合方式也會引起肌腱周圍粘連組織形成。
近年學者們發現，肌腱損傷后肌腱表面細胞在粘連組織形成中發揮重要作用。Cadby等研究馬屈肌腱細胞群發現，與肌腱內部細胞相比，肌腱表面細胞的遷移和增殖速度更快，并且更容易向肌成纖維細胞分化。另外，肌腱基底膜損傷后，肌腱表面細胞分泌的Ⅳ型膠原蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白增多，而這些蛋白在粘連組織中均有表達。Best等發現，肌腱表面細胞更易于遷移至損傷區域，并且能快速增殖，從而形成痕組織。由此推斷，肌腱表面細胞具有維持正常肌腱連續性以及促進肌腱粘連的雙重效應。因此，在肌腱愈合過程中，干擾肌腱表面細胞的增殖將有利于減少肌腱粘連形成。
肌腱內部細胞亞群的作用
肌腱內部細胞具有異質性，可根據其細胞標志物不同分為數個細胞亞群，如轉錄因子scleraxis（Scx）陽性細胞、鈣結合蛋白S100a4陽性細胞等。
在肌腱愈合的增殖期，Scx陽性肌腱細胞可自肌腱內部遷移至損傷處，形成排列整齊的細胞橋，為隨后的肌腱再生提供骨架，提示Scx陽性肌腱細胞在內源性愈合中具有關鍵作用。Sakabe等研究發現，Scx基因敲除小鼠的肌腱損傷部位，細胞外基質沉積減少，紊亂的Ⅲ型膠原蛋白不能向有序的Ⅰ型膠原轉化，肌腱愈合強度較正常小鼠下降，且肌腱粘連程度增加。
S100a4陽性細胞則定位于損傷肌腱周圍的不規則瘢痕組織中。Ackerman等利用S100a4基因敲除小鼠構建肌腱損傷模型，進一步的實驗發現，與對照組相比，S100a4基因敲除小鼠損傷區域中巨噬細胞和肌成纖維細胞數量均明顯減少，肌腱愈合后的活動范圍與力學強度均得到改善。因此，他們認為S100a4陽性細胞有望成為防治肌腱粘連的新靶點。
相關因子及信號轉導通路
肌腱粘連形成相關的細胞因子及信號轉導通路的研究主要涉及以下幾類：轉化生長因子（TGF）β，基質金屬蛋白酶（MMP），環氧化酶（COX）２/前列腺素Ｅ（PGE）/前列腺素４型受體（EP4）信號轉導通路，核因子κＢ（NFκB）等。
TGFβ是肌腱粘連形成的病理過程中得到最廣泛研究的細胞因子。肌腱愈合的炎癥期，遷移至此的巨噬細胞釋放TGFβ，對肌腱細胞的增殖與重塑產生影響。首先，TGFβ與成纖維細胞表面的TGFβ受體結合，使細胞質內的Smad3蛋白磷酸化，并進入細胞核調控靶基因表達，繼而促進細胞增殖并使其向肌成纖維細胞分化，從而促進膠原蛋白分泌。同時，TGFβ與受體結合后，使胞質內的細胞外信號調節激酶（ERK）2磷酸化并作用于Smad2/Smad3連接區，增強TGFβ/Smad信號轉導通路的作用效果，間接促進成纖維細胞分泌膠原蛋白，發揮促進肌腱粘連的作用。
MMP是以金屬離子為輔因子的Caspase-3家族。研究發現，肌腱愈合過程中MMP家族的含量變化失去平衡，這是形成粘連組織的重要原因之一。Farhat等發現，TGFβ能夠誘導肌腱細胞中的纖溶酶原激活物抑制物（PAI）１表達，加速纖溶酶及其介導的MMP2的降解，導致細胞外基質與Ⅲ型膠原蛋白過度沉積，促進肌腱粘連的發展。Loiselle等構建MMP９基因敲除小鼠肌腱損傷模型，進一步的實驗發現，與野生型小鼠相比，MMP９敲除小鼠的肌腱粘連程度顯著減輕，且愈合后的肌腱生物力學強度沒有明顯下降。之后，他們還將野生型小鼠的骨髓細胞移植入MMP９基因敲除小鼠模型，發現接受移植小鼠的肌腱粘連程度加重。他們的研究證實，MMP９來源于遷移至損傷部位的骨髓細胞，并且在肌腱粘連過程中具有重要作用。
COX2/PGE/EP4信號轉導通路在肌腱粘連形成中具有重要作用。研究發現，在肌腱愈合過程中，COX2含量增加，其可以催化花生四烯酸單細胞油分解為PGE，后者可作用于靶細胞膜上的EP4，從而啟動COX2/PGE/EP4信號轉導通路。Ackerman等進行實驗發現，在小鼠S100a4陽性肌腱細胞中敲除EP4基因后，肌腱愈合早期的粘連程度顯著降低；在損傷中后期，粘連組織中EP4表達總體增加，粘連程度也隨之增加。研究表明，COX2/PGE/EP4信號轉導通路可以促進粘連組織形成。然而也有學者發現，應用大劑量非甾體抗炎藥抑制COX2則可導致損傷處募集的肌腱干細胞的凋亡增加，不利于肌腱愈合。同時，全身性應用EP4抑制劑可使局部巨噬細胞浸潤增加，Ⅲ型膠原蛋白分泌增多，反而加重肌腱粘連程度。綜上所述，COX2/PGE/EP4信號轉導通路在肌腱愈合過程中的作用比較復雜，尚需要進一步研究對該通路進行干預的時間點和用藥劑量。
NFκB位于細胞質內，激活后可進入細胞核發揮轉錄因子的作用。在肌腱損傷的早期，腫瘤壞死因子α、白細胞介素（ＩL）１β和ＩL６等諸多炎性因子的表達增加，這些因子作用于肌腱細胞表面的Ｔｏｌｌ樣受體，激活細胞質內的NFκB并作為轉錄因子進入細胞核，上調上述炎癥因子的表達，形成正反饋通路，放大炎癥效應。Chen等的研究發現，在人肌腱粘連組織中，NFκB家族亞單位p65的含量明顯上升。他們將可以抑制p65表達的siRNA注射至大鼠的肌腱損傷部位，發現肌腱愈合后的粘連程度顯著降低。他們進行的體外實驗也證實，p65通過抑制成纖維細胞凋亡產生促膠原蛋白生成的作用，從而促進了肌腱粘連組織生成。
臨床表現
肌腱損傷粘連表現為關節主動伸屈活動受限，屈肌腱粘連則被動伸指也可能受限；伸肌腱粘連則被動屈指可能受限。被動活動手指時可以觸及緊張的肌腱條索。
檢查診斷
輔助檢查
X線片可以了解骨關節情況，CT檢查可以了解肌腱的連續性。
常規超聲檢查
常規超聲檢查中，二維超聲聲像圖可見結構較清晰的肌肉、肌腱的圖像。正常肌肉超聲檢查聲像圖為低回聲表現，而其肌束膜、外膜、間膜均為強回聲。正常肌腱超聲檢查聲像圖表現為整體回聲高于肌肉，其長軸切面內可見多個相互平行強回聲線，其韌帶縱斷面呈交織、束狀或帶狀的強回聲，其骨連接處呈低回聲。正常肌腱及韌帶彩色多普勒血流顯像（color Doppler flow imaging，CDFI）檢查均無血流信號顯示。一般情況下，臨床多可根據肌肉類型、形態厚度、大小、連續性、邊緣特征及肌腱纖維的走行、連續性、與其周圍組織的結構關系等，診斷是否存在肌肉、肌腱的病變。
高分辨率超聲檢查
高分辨率超聲檢查能彌補傳統超聲檢查中圖像分辨率低、精確度低、檢查結果易受干擾的缺陷，其還可提供對疾病診斷的量化評估結果。與常規超聲檢查比較，高頻超聲檢查可清晰診斷和評估肌肉肌腱損傷的結構形態改變和回聲改變，能更準確地定位損傷部位、范圍和周圍組織的關系（有無粘連）、程度（有無斷裂）及有無血腫形成等情況。高頻超聲較常規超聲檢查能更敏感地發現隱匿性的肌肉、肌腱的病變。高頻超聲對肌肉細微結構的分辨能力優于MRI，可為臨床提供更詳盡的診斷信息。
診斷標準
治療
一般治療
一般治療適用于粘連程度較輕的肌腱粘連（如Ⅲ區和V區的肌腱粘連）。治療方法包括理療、體療等功能訓練。
手術治療
治療要點
肌腱粘連松解術
肌腱在愈合修復過程中，會產生肌腱與周圍組織的粘連。肌腱粘連在手外科臨床病例中十分常見，處理肌腱粘連較為復雜。肌腱松解是處理肌腱粘連，改善肌腱滑動功能的有效手段。在肌腱肌肉松解完成后于腱鞘內和肌腱旁及肌肉的肌膜下，或肌肉的淺表層注入復方倍他米松或曲安奈德，可以減少術后的肌腱與腱鞘的粘連，減少術后水腫，以利術后功能鍛煉，提高手術效果。術后還可輔助肌注糜Caspase-3，亦可減少粘連、減少疲痕增生。
肌腱粘連松解術適應證
影響肌腱松解效果的因素
藥物治療
抗炎藥物
過度的炎癥反應是導致肌腱粘連的重要原因，故抗炎藥物可以減輕肌腱粘連。ZHANG等研究發現電紡聚膜負載塞來昔布可以通過抑制炎癥來防治肌腱粘連，并且同時使用姜黃素和塞來昔布的防粘連效果更好。CHEN等使用負載布洛芬的透明質酸（hyaluronic acid，HA）納米纖維膜發現，含30%布洛芬的納米纖維膜有良好的抗炎和抗兔屈肌腱粘連的作用，但含40%布洛芬的納米纖維膜有細胞毒性。布洛芬與Seprafilm、SurgiWrap等抗粘連材料聯合應用后防粘連效果更好，其細胞毒性可通過控制藥物載量濃度而減弱，有較好的臨床轉化前景。
抗氧化應激藥物
在肌腱損傷修復過程中，適當的抗氧化可以抑制外源性愈合，促進內源性愈合，故抗氧化治療可作為藥物治療的一個思路。MENG等通過對大鼠的肌腱修復研究發現，富氫水可提高血清中超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽含量，可能通過激活核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid2-related factor2，Nrf2）通路減少肌腱修復后的粘連。水溶性的維生素e類似物Trolox是一種抗氧化應激物質。LEE等通過對雞模型的研究發現，局部應用Trolox可減輕肌腱粘連，可能通過抑制與氧化應激相關的纖維生成并降低炎癥因子的表達，從而減輕肌腱粘連。LIANG等對大鼠的實驗研究發現高劑量的槲皮苷使超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平升高從而減少活性氧并抑制肌腱粘連。抗氧化應激藥物的相關研究目前大多處于臨床前階段，尚未進行臨床試驗。
TGF-β 抑制劑
TGF-β可增強成纖維細胞的分泌，從而促進肌腱粘連的形成。ZHOU等用生物可降解聚乳酸乙醇酸納米顆粒與微小RNA（micro RNA，miRNA）表達載體配位化合物轉染雞的腱細胞，發現聚乳酸乙醇酸納米粒介導的TGF-β1 miRNA質粒遞送可以在轉錄和蛋白質水平抑制TGF-β1的表達。CHANG等發現TGF-β1中和抗體可以改善兔屈肌腱的運動功能，抑制屈肌腱粘連的形成。甘露糖6-磷酸可以降低TGF-β1的表達，從而防治肌腱粘連。LEES等的多中心、隨機、雙盲試驗已證實甘露糖-6-磷酸對于患者的安全性和可耐受性。
抗代謝藥物
抗代謝藥物有血管緊張素轉換酶抑制劑、雷帕霉素、5-氟尿嘧啶等。YASAK等發現，在肌腱愈合過程中，血管緊張素轉換酶抑制劑可以通過抑制血管緊張素-Ⅱ的產生，引起抗纖維化效應，從而減少大鼠跟腱粘連。雷帕霉素可通過抑制成纖維細胞增殖和誘導成纖維細胞凋亡來防治術后粘連。ZHENG等對大鼠肌腱損傷模型體外研究發現，雷帕霉素可以通過降低周期蛋白D1的表達水平、減少膠原蛋白合成、抑制成纖維細胞和腱細胞增殖、誘導G0/G1期阻滯等作用激活自噬并減輕腱周纖維化，從而減少粘連。周智等對屈指肌腱損傷患者進行隨機對照試驗，發現肌腱吻合術后局部應用5-氟尿不僅提高了肌腱總活動度，而且使TGF-β1的表達明顯下降，有效預防了粘連，值得在臨床中推廣。
中醫藥
在中醫藥領域，羅俊毅等通過中藥熏洗聯合中醫推拿手法治療發現，手部屈肌腱修復術后粘連患者的手指總主動活動度以及患指功能相比于溫水熏洗的對照組均顯著改善。王振堂等發現復方當歸注射液能夠降低人成纖維細胞TGF-β1的表達水平，從而可能抑制肌腱粘連的發生。曾林如等體外研究發現，天然水蛭素可以通過降低兔肌腱成纖維細胞TGF-β1的表達并提高bFGF和基質金屬蛋白酶-2的水平，抑制成纖維細胞增殖進而減少粘連。多種中醫療法均被發現對肌腱粘連有緩解作用。中醫藥的安全性與具體機制還有待進一步探究，因此臨床應用受限。
預防
肌腱損傷術后功能的恢復不僅要有肌腱的連續性，而且還需要肌腱與周圍組織能夠有效滑動。然而，在肌腱損傷術后肌腱愈合過程中，肌腱與周圍組織產生粘連及纖維化，嚴重影響肌腱的功能。針對減少粘連發生的策略大致可分一般原則、外科技術、物理屏障和化學試劑。
一般原則及外科技術
主要包括提高損傷肌腱的縫合技術，在減少醫源性損傷的情況下牢固縫合肌腱。在肌腱損傷部位采用內部核心縫合聯合周邊表面縫合；修復部位應力性運動,增加局部膠原蛋白沉積加強修復;適當增加縫線的直徑與縫合數量。
術后康復鍛煉
術后康復的主要目標是預防腱周粘連和關節攣縮，保護肌腱修復后的完整性，提高被修補肌腱的拉伸強度。康復鍛煉一直以來都廣泛運用于臨床，但一直缺乏統一的方案。臨床上一般是在肌腱修復后進行保護性被動功能鍛煉，必要時可在支具保護下進行。由于在肌腱修復后的2周內，肌腱斷端的抗張強度明顯減低，因此功能鍛煉要特別小心，以免造成肌腱再斷裂。被動功能鍛煉應遵循緩慢、幅度充分的原則。術后4周左右開始進行主動功能鍛煉。即使如此，肌腱術后瘢痕粘連仍經常發生，并具有不可預測性。
物理屏障
在修復肌腱和周圍組織時，放置物理和機械屏障的基本原理是通過阻斷外源性愈合，限制修復肌腱和腱鞘之間的接觸，減少修復肌腱與周圍組織的粘連。已經研究過的各種屏障材料包括硅樹脂、硫酸軟骨素涂層及聚輕乙基甲基丙烯酸膜等，這些材料是根據潤滑和抗炎癥特性來選擇的具有生物相容性和生物降解性的聚合物被認為是治療肌腱術后粘連很有前景的物理屏障材料，因此受到廣泛關注。理想的抗粘連材料除了便于手術和整體操作，還應該滿足基本要求，例如良好的生物相容性和生物降解性、適當的存留時間、良好的水溶性、優良的機械特性等。總的來說，天然和合成材料可以顯著防止肌腱術后粘連的形成，并對傷口愈合的副作用很小應用于術后抗粘連的天然和合成高分子材料有：天然高分子如透明質酸酸、纖維素(CEL)、殼聚糖(CS)等，合成聚合物材料如聚乳酸(PLA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙交酯(PGA)、聚乙內酯(聚己內酯)、聚乙烯醇(PVA)等。
一般來說，天然高分子材料具有很高的生物黏附性，具有良好的止血功能。但是，天然高分子材料多為軟性材質，體內降解更快。相比之下，合成聚合物材料具有更長時間的降解過程以及更好的機械性能，但生物黏附和止血能力欠佳。為了達到更好的抗粘連效果，目前主要研發新型高分子材料，結合不同天然和合成聚合物的特性，通過負載和控釋多種藥物來獲得更好的療效。
化學試劑
使用過的化學試劑中包括局部皮質類固醇、氫水和5-氟尿囉喘等，這些方法都是圍繞著減少與粘連相關的炎癥反應、抑制成纖維細胞增殖等在中醫藥領域，中藥熏洗也可以有效預防肌腱粘連。
參考資料 >