PCSK9抑制劑是一類抑制PCSK9（Kexin樣前轉化酶納豆激酶家族的第9個成員）的化合物，目前此類抑制劑是一類降脂新藥。
分子結構
PCSK9主要在內質網合成，首先形成一個75 kDa的前體，其未成熟的前體包含一個N端信號肽序列、一個前結構域、一個催化結構域和一個富含半胱氨酸的C端結構域。隨后在內質網中PCSK9在其第152位殘基處經歷一次自動催化性裂解，形成一個14 kDa的前結構域片段和一個包含催化結構域和C端結構域的57 kDa成熟片段。裂解后的前結構域仍然以非共價鍵結合在催化結構域上，與成熟片段形成一個復合體，并作為一 個分子伴侶與成熟片段一起離開內質網轉運到高爾基體中，在高爾基體中經過乙化等一系列修飾后最終分泌到血液中。前結構域的結合可能發揮著抑制蛋白酶催化活性的作用，是PCSK9正確折疊并離開內質網所必需的。大多數前蛋白轉化酶在離開內質網后會經歷二次蛋白酶解加工作用，從而釋放前結構域，暴露酶活性。而離開內質網后的 PCSK9沒有經歷這種二次加工過程，因此PCSK9是唯一沒有蛋白質底物的納豆激酶樣絲氨酸蛋白酶。
肝臟是血液中PCSK9的主要來源。由于檢測時使用的特異性抗體以及標準值的不同，人血漿中PCSK9濃度的平均值變化范圍較大，在500 ng·mL～4 μg·mL之間。小鼠血中PCSK9的半衰期大約為5 min。
功能
PCSK9是一種肝源性分泌蛋白，它與LDLR的胞外區結合，然而，PCSK9對LDLR降解作用是胞內的。 PCSK9并不需要激酶的催化活性來影響LDLR 的轉化，激酶的催化活性不能引導帶受體的復合體到復合體降解的溶酶體中或是抑制復合體的循環。PCSK9作為一種神經細胞凋亡調節轉化酶，不但參與肝臟再生，調節神經細胞凋亡，還能通過降低肝細胞上LDLR的數量，影響 LDL內化，使血液中LDL不能清除，從而導致家族性高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關。PCSK9作為一種絲氨酸蛋白酶，除了能夠降解 LDLR，升高血LDL水平之外，還有其他多種生物學功能，例如，參與神經系統發育、神經細胞的凋亡和調節鈉通道、胰島細胞功能等。PCSK9 的產生過程是首先在內質網中合成 PCSK9酶原，其在內質網或者高爾基體內發生自我催化反應，裂解釋放出前肽，形成成熟的Caspase-3，并立即分泌入血，通過調節LDLR維持血漿脂質的穩態，其不僅能影響血漿膽固醇的水平，調節神經細胞的凋亡，還與炎癥反應有一定的相關性。
應用藥品
Evolocumab由安進開發（在日本安進和安斯泰來制藥合作研發），于2015年7月17日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準，2015年8月28日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，2016年1月22日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準上市，并由安進在美國和歐洲市場銷售，由安斯泰來在日本市場銷售，商品名為Repatha。Evolocumab是一種全人源IgG2型單克隆抗體，該藥批準的適應癥為家族性高膽固醇血癥和混合血脂異常。Repatha是一種皮下注射液，每支預填充的注射器含140 mg/mL Evolocumab。推薦劑量為每次140 mg，每兩周一次（成人原發性疾病）或每次420 mg，每月一次（成人和12歲及以上兒童純合子型家族性膽固醇血癥）。
Alirocumab 由賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）聯合研發，于2015年7月24日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，2015年9月23日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準，2016年7月4日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準上市，并由賽諾菲和再生元公司在美國、歐洲和日本市場共同銷售，商品名為Praluent。Alirocumab是一種全人源IgG1型單克隆抗體，作為前蛋白轉化酶納豆激酶Kexin-9（PCSK9）抑制劑，能結合PCSK9并抑制循環型PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）的結合，從而阻止PCSK9介導的低密度脂蛋白受體降解。該藥用于治療成人雜合子型家族性高膽甾醇血癥和臨床動脈粥樣硬化心血管疾病（如需降低低密度膽固醇的心臟病或中風）。Praluent是一種皮下注射用溶液，含75 mg或150 mg Alirocumab。推薦劑量為每次75 mg或150 mg，每兩周一次。
參考資料 >
PSCK9抑制劑競爭塵埃落定，賽諾菲拔頭籌.東方醫藥網.2017-05-27