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來源：互聯網

生物鐘（biological clock，circadian clocks），又稱生理鐘，是生命對地球光照以及溫度等環境因子周期變化長期適應而演化的內在自主計時機制。它是生物體內一種無形的“時鐘”。研究生物鐘，在醫學上有著重要的意義，并對生物學的基礎理論研究起著促進作用。通過研究生物鐘，已產生了時辰生物學、時辰藥理學和時辰治療學等新學科。

1960年，生物鐘的概念被正式提出。生物鐘分子遺傳機制的研究起源于20世紀60年代末。中國現代生物鐘的研究始于20世紀80年代。2012年，科技部資助了中國生物鐘研究首個“973”項目。2017年，美國三位科學家因在生物鐘運行分子機制方面的研究成就而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。2018年9月10日，英國研究發現人體生物鐘可能會對哮喘治療效果產生影響。2023年，中國研究團隊發現大腦視交叉上核（SCN）神經元的初級纖毛是調控機體節律的細胞器，揭示出“有形”生物鐘的存在及其節律調控機制。

生物鐘系統與神經系統相互影響，其調節基于保守的轉錄/翻譯負反饋環路，中心起搏器位于下丘腦視交叉上核，且除主生物鐘外身體各器官細胞存在外周生物鐘，通過協調調控代謝、發育等生命過程。生物鐘系統理論上由輸入通路、中心起搏器或振蕩器、輸出通路組成，可通過輸入通路與外界同步化，具有內源性和溫度補償特征。生物鐘有四個功能：提示時間、提示事件、維持狀態和禁止功能。生物鐘的生物學研究方向主要集中在發現生物鐘新基因及調節機制、新鐘控基因及鐘控生命過程，以及其在醫藥領域的應用。

定義

生物鐘是生命對地球光照以及溫度等環境因子周期變化長期適應而演化的內在自主計時機制。地球自轉而導致光照等環境因子以大約24h為周期的循環變化，塑造了生命過程以大約24h為周期的晝夜節律。鑒于來源于生命對地球特有的周期性環境長期適應和演化，生物鐘是生命最普遍的基本特征之一，從簡單的單細胞藍菌門到復雜得多的細胞真菌、植物、動物，包括人類等幾乎所有生物都呈現強烈的晝夜節律，而且這種以24h為周期的晝夜變化廣泛存在于從分子、生化、細胞、器官，到生理以及行為等水平。

生物鐘調節是內源的，體現在兩方面：一方面具備生物鐘調節功能的細胞是自律的；另一方面在無外界環境因子干擾的自行運轉情況下，生物鐘能夠正常運行多日。生物鐘是受大腦的視交叉上核控制的，視交叉上核是哺乳動物最重要的晝夜節律中樞，參與控制睡眠與覺醒周期等多種節律活動，因此，人們有晝夜節律的睡眠、清醒和飲食行為都歸因于生物鐘作用。

研究歷史

20世紀50年代以前，科學家著重描述各種生物節律的現象。20世紀60年代，科學家設法建立一些模型來進行研究。1960年6月，就有200多名科學家出席了在美國長島舉行的生物節律國際研討會。1960年，生物鐘的概念在國際會議上被正式提出。生物鐘分子遺傳機制的研究起源于20世紀60年代末。20世紀70年代以來的工作，科學家試圖用生物化學和分子生物學的一些理論來解釋“生物鐘”的現象。中國現代生物鐘的研究始于20世紀80年代，1988年，一批時間生物研究者在四川省成都市召開首屆時間生物學和時間醫學大會。20世紀90年代提出的轉錄/翻譯負反饋環路的生物鐘調節機制屬簡化的模型。

歐美、日本等國家幾十年來對現代生物鐘生物學領域給予持續的巨額研究資助，擁有大批科學家致力于生物鐘生物學的探索，取得諸多研發發現，其研究成果多次被美國《Science》雜志選為年度重大科學突破獎（breakthrough of the year）；《自然》《Science》和《細胞》等頂尖期刊常發表與生物鐘有關的論文和評述文章。三位美國生物鐘研究先驅Jeffrey Hall、Michael Rosbash 和 Michael Young因在率先闡明果蠅生物鐘的分子機制榮獲了包括“東方諾貝爾獎”之稱的“邵逸夫獎”（The Shaw Prize）以及威利獎（The Wiley Prize）等在內的多項年度生命醫學獎。

2006年，中國中西醫結合學會“時間生物醫學專業委員會”在蘇州市成立；2012年，科技部重大科學研究計劃生殖與發育領域資助了中國生物鐘研究首個“973”項目“生物鐘在生殖系統與發育中調節的機制”；2013年；中國睡眠研究會“睡眠生物學專業委員會”在北京成立。2015年，中國細胞生物學學會在深圳舉辦了生物鐘與周期節律主題討論會，并成立了中國細胞生物學學會“生物節律分會”。

2018年9月10日，曼徹斯特大學發布一項新研究說，人體生物鐘可能會對哮喘治療效果產生重要影響，未來在治療中如果能夠遵守相關變化規律或許會帶來更好的療效。2023年6月2日，軍事科學院軍事醫學研究院李慧艷研究員團隊和張學敏院士團隊發現大腦視交叉上核（SCN）神經元的初級纖毛是調控機體節律的細胞器，揭示出“有形”生物鐘的存在及其節律調控機制，《Science》在線發表了相關研究論文。

調節模型

生物鐘系統與體內其他基本的生命系統，如神經系統存在相互影響的關系，即生物鐘系統紊亂會影響神經系統的功能，反過來神經系統功能的缺失也會影響生物鐘的正常運轉。

生物鐘調節模型始于Konopka和Benzer等生物鐘研究先驅利用模式生物果蠅遺傳誘變篩選，發現了多個影響生物鐘調節和行為的突變體，提出生物鐘調節模型，即以轉錄或翻譯為基礎的負反饋環路，再到發現這種負反饋環路高度保守，可以解釋幾乎所有生物的生物鐘運轉。其次，生物鐘調節的神經基礎也被闡明，比如在哺乳動物中，生物鐘系統中的中心起搏器或振蕩器位于下丘腦的視交叉上核。下丘腦病變會影響生物鐘調節導致疾病的發生。最后，鐘基因表達研究以及鐘基因啟動子驅動報告基因，如綠色熒光蛋白的轉基因動物顯示，鐘基因不僅僅在大腦神經系統中表達，幾乎在身體各個器官、組織和細胞表達，揭示了除了位于大腦的主生物鐘以外，體內各種器官，甚至各類細胞也擁有外周生物鐘。生物鐘系統的輸出通路通過外周生物鐘以及主生物鐘和外周生物鐘的協調調控生命過程的方方面面，諸如代謝、發育、生殖、免疫應答、神經、睡眠等。

生物鐘系統

從理論上而言，生物鐘系統（the circadian clockworksystem）由三部分組成：即輸入通路（the input pathway）中心起搏器或振蕩器（the central pacemaker or oscillator）和輸出通路（the output pathway）。

輸入通路感受外界信號如光與溫度等，把這些信號加工成神經信號并傳遞到中心起搏器或振蕩器。

中心起搏器或振蕩器由一組鐘基因及其蛋白質所組成，主要通過轉錄和翻譯產生分子振蕩。

輸出通路通過分子振蕩調控下游各種生命過程，包括生理和行為等。生物鐘能夠像時鐘一樣，記錄大約24h的一天。

生物鐘通過輸入通路，可以被啟動、重置（reset）以及與外界環境同步化（synchronization）或被外界環境導引（entrainment）。比如人，當旅行到不同的時區，體內生物鐘可以通過輸入通路調到當地時間。生物鐘調節是內源的（endogenous），體現在：一方面具備生物鐘調節功能的細胞是自律的（autonomous）；另一方面在無外界環境因子干擾的自行運轉（free-running）情況下，生物鐘能夠正常運行多日。

生物鐘另外一個重要特征就是，無論是變溫動物還是恒溫動物，一定范圍內的外界溫度的變化不會顯著改變生物鐘運行的周期，稱為溫度補償（temperaturecompensation）。生物鐘溫度補償性表明其運轉處于一種相對的穩態。

功能

時間生物學認為，生物體的生命隨晝夜交替、四時更迭的周期而運動，揭示出生理活動的周期性節律。生物鐘有四點功能：提示時間、提示事件、維持狀態和禁止功能。

提示時間

提示時間指的是在一定的時間必須做某事，到了這個時間你就會自動想起這件事情來。比如你想第二天早上6點起床，到時你就會自動起來。現實生活中有大部分事物都是起時間提示作用的，如幾點上班、某時會見某人、趕某趟車、節假日等。

提示事件

提示事件是指當你遇到某事時，生物鐘可以自動提示另外一個事件的出現；當你遇到某人時，生物鐘會自動，使你馬上想到托付的東西。用得最多的是看到某事時，在你大腦里依次產生的那些回憶。比如你看到熊貓，你就會想到它是中國的國寶、它喜歡吃竹子等。為解題，你可以想到某些公式和方法，這些知識是不會平白無故地出現在你的大腦的，它們必須在生物鐘作用下才可依次出現于你的大腦里。

維持狀態

維持狀態是人們在做某一事時，能夠一直做下去的力量。比如上8小時的班就是生物鐘這一功能的結果。又比如人的眼睛看某一事物時，能夠聚精會神地看，也是它的結果。注意力從視覺轉向聽覺，也是生物鐘作用的結果，但這是提示事件功能在起作用。你要聽完一堂課，你就必須用生物鐘維持狀態的功能才能聽完，否則你就會瞌睡不已，甚至逃課。這種維持可以是連續的，也可以是斷續的，比如你和你的愛人的家庭維系就是斷續的，因為你不可能長期待在家里無所事事，你必須去工作，去交結，去謀生。

禁止功能

禁止功能是指機體某個功能或行為可以被生物鐘終止。比如說看到一個恐怖的事件、遇到地震災害等，你無論在做什么，都有可能逃跑。這種逃跑就是對前面所做事物的終止。再比如說中小學生在專心地玩游戲，結果父母來了，中小學生對游戲的終止就是生物鐘的功能在起作用。如果沒有這種作用，一個人就會永不停頓地做事。比如睡覺，如果沒有這種終止，這個人就會長期睡眠，成為植物人。植物人發生的原因可能與此功能的失控有關。

在人的大腦里有對應的4個中樞：時間中樞、空間中樞、功能中樞和終止中樞。

研究領域

生物學領域

生物鐘的生物學研究主要集中在以下幾個方面：

20世紀90年代提出的轉錄或翻譯負反饋環路的生物鐘調節機制屬于十分簡化的模型。新的生物鐘基因和新的生物鐘調節機制都有待發現。

隨著DNA芯片技術和高通量測序技術逐漸成熟和成本不斷降低，需要大量實驗進一步發現新鐘控基因的功能及其在諸多基本生命過程中的作用機制。

生物鐘紊亂會嚴重損害人體健康，導致各類疾病。未來的衛生保健大多集中在精準或個性化醫療方面，從生物鐘生物學角度看，這意味著用更精確的藥物在適當的時間來治療特定的患者。

醫學領域

代謝物是驅動生物鐘晝夜節律、延緩衰老的關鍵“授時因子”：脂質代謝物CPE可調控果蠅的生物鐘運動節律并影響其壽命；NAD+水平隨年齡下降會干擾生物鐘基因的表達節律，補充其前體煙酰胺核苷能恢復老年小鼠的生物鐘代謝節律并改善胰島素抵抗；腸道微生物代謝物丁酸鹽和FAD可通過調節生物鐘相關通路抑制mTORC1活性，進而延緩衰老。限制性飲食通過影響mTOR、AMPK、PGC-1α等衰老相關通路，調節代謝和衰老過程，同時能恢復老年小鼠肌肉中生物鐘晝夜節律基因的節律性表達。核心生物鐘基因（如BMAL1/CLOCK）與代謝性疾病及加速衰老存在密切關聯。代謝物作為生物鐘節律的授時因子，在改善生物鐘節律、延緩衰老方面具有應用潛力，未來通過精準調控生物鐘的代謝節律（如補充NAD+前體、優化飲食時間或靶向微生物代謝物），有望成為改善生物鐘節律紊亂、對抗衰老及相關代謝疾病的全新策略。

晝夜節律（生物鐘的外在表現）與心房顫動（房顫）存在相關性，房顫發作存在晝夜節律（單峰或雙峰分布）。晝夜節律可能通過調節離子通道、縫隙連接、心房纖維化、脂質代謝等機制影響房顫，生物鐘相關的轉錄因子CLOCK、BMAL1，振蕩器Klf15，核受體Rev-erb等可能成為干預房顫發作或房顫相關血栓事件的新靶點。

生物鐘系統的時鐘基因Rev-erbα廣泛表達于生物體各組織器官，作為核受體超家族成員，可被葛蘭素史克4112、SR9009、SR9011和SR8278等配體調控并發揮轉錄抑制作用。其在醫學領域的研究涉及多類疾病：在心腦血管疾病和神經退行性疾病中，Rev-erbα可通過調控脂質代謝、抑制炎癥反應和氧化應激及增強β淀粉樣蛋白的吞噬發揮重要作用；在癌癥領域，Rev-erbα可通過抑制自噬和細胞增殖發揮抗癌作用。此外，其配體被廣泛應用于多種疾病的防治研究，Rev-erbα作為藥物靶標的可行性也值得探討。

規律與調整

規律

人體一天中的各種生理波動如下：

參考資料：

調整

每個人都有自己的“生物鐘”，如果人長時間改變自己的生活節律，就會改變體內激素分泌量，導致神經紊亂，體內生物鐘必然受到影響，因此，要盡可能提倡順應人體內部規律的生物鐘養生法。