腫瘤干細(xì)胞對(duì)腫瘤的存活、增殖、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)有著重要作用。從本質(zhì)上講，腫瘤干細(xì)胞通過(guò)自我更新和無(wú)限增殖維持著腫瘤細(xì)胞群的生命力。
腫瘤干細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遷徙能力又使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移成為可能；腫瘤干細(xì)胞可以長(zhǎng)時(shí)間處于休眠狀態(tài)并具有多種耐藥分子而對(duì)殺傷腫瘤細(xì)胞的外界物理化學(xué)因素不敏感。
因此腫瘤往往在常規(guī)腫瘤治療方法消滅大部分普通腫瘤細(xì)胞后一段時(shí)間復(fù)發(fā)。
主要功能
AACRl3 (American Association for Cancer Research)2006年給出的定義是：腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，腫瘤是由體細(xì)胞突變而成，每個(gè)腫瘤細(xì)胞都可以無(wú)限制地生長(zhǎng)。但這無(wú)法解釋腫瘤細(xì)胞似乎具有無(wú)限的生命力以及并非所有腫瘤細(xì)胞都能無(wú)限制生長(zhǎng)的現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的特點(diǎn)與干細(xì)胞的基本特性十分相似，因此，有學(xué)者提出腫瘤干細(xì)胞(tumor stem cell,TSC)的理論。這一理論為我們重新認(rèn)識(shí)腫瘤的起源和本質(zhì)，以及臨床腫瘤治療提供了新的方向和視覺(jué)角度。
實(shí)驗(yàn)依據(jù)
從20世紀(jì)50年代Southam C．等進(jìn)行的腫瘤細(xì)胞自體/異體移植實(shí)驗(yàn)到后來(lái)眾多實(shí)驗(yàn)都證實(shí)并非每個(gè)腫瘤細(xì)胞都有再生腫瘤的能力，只有一小部分腫瘤細(xì)胞在體外克隆形成實(shí)驗(yàn)中可以形成克隆，在異種移植模型中，只有移植人大量的腫瘤細(xì)胞才能形成移植瘤，究竟何種細(xì)胞行使腫瘤起源細(xì)胞(tumor—initiating cell，T—IC)的功能？目前有兩種理論解釋，一是隨機(jī)化理論，它認(rèn)為腫瘤細(xì)胞具有同質(zhì)性，即每一個(gè)腫瘤細(xì)胞都具有新生腫瘤的潛力，但是能進(jìn)入細(xì)胞分化周期的腫瘤細(xì)胞很少，是一個(gè)小概率隨機(jī)事件。而分層理論認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞具有功能異質(zhì)性，只有有限數(shù)目的腫瘤細(xì)胞具有產(chǎn)生腫瘤的能力，但這些腫瘤細(xì)胞再生腫瘤是高頻事件。雖然兩種理論都認(rèn)為只有很少數(shù)量的腫瘤細(xì)胞能再生腫瘤，但是機(jī)制是完全不同的。目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果傾向于第二種解釋，即腫瘤組織中存在數(shù)量稀少的癌細(xì)胞，在腫瘤形成過(guò)程中充當(dāng)干細(xì)胞的角色，具有自我更新、增殖和分化的潛能，雖然數(shù)量少，卻在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，由于其眾多性質(zhì)與干細(xì)胞相似，所以這些細(xì)胞被稱為腫瘤干細(xì)胞，腫瘤干細(xì)胞能不對(duì)稱產(chǎn)成兩種異質(zhì)的細(xì)胞，一種是與之性質(zhì)相同的腫瘤干細(xì)胞，另一種是組成腫瘤大部分的非致瘤癌細(xì)胞。AACRl3 (American As．sociation for Cancer Research)2006年給出的定義是：腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞。
腫瘤干細(xì)胞（tumor stem cells, TSCs）腫瘤細(xì)胞自體同源移植實(shí)驗(yàn)表明，移植瘤細(xì)胞數(shù)大于106個(gè)以上，才能形成腫瘤。體外培養(yǎng)骨髓瘤、人肺癌、卵巢癌及成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)，僅極少細(xì)胞能形成集落。這些數(shù)量極其稀少，卻在腫瘤發(fā)生中起主要作用的腫瘤細(xì)胞亞群，被稱為TSC。
急性髓性白血病的研究表明，不同的白血病細(xì)胞亞群移植到嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病病的裸鼠，其腫瘤細(xì)胞成瘤能力差異巨大。占總數(shù)0.2%～1%的白血病細(xì)胞有穩(wěn)定持續(xù)的形成腫瘤克隆的能力，具備干細(xì)胞特性，被稱作白血病干細(xì)胞。
少數(shù)睪丸癌細(xì)胞含有與不成熟胚胎細(xì)胞同樣的表面標(biāo)志，提示實(shí)體瘤中TSC可能存在。首先證實(shí)實(shí)體瘤中TSC存在的是在2003年，Clarke的研究小組從乳腺癌中分離出了乳腺癌干細(xì)胞。隨即，星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腦腫瘤干細(xì)胞先后分離成功。
早在20世紀(jì)60~70年代，許多學(xué)者就已找到實(shí)體瘤干細(xì)胞存在的實(shí)驗(yàn)依據(jù)：實(shí)體瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性，只有小部分細(xì)胞有克隆形成能力。Hamburger等發(fā)現(xiàn)，只有0.02%~0.1%的肺癌、卵巢癌與成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞有能力在體外軟瓊脂培養(yǎng)基上形成克?。?xì)胞克隆培養(yǎng)），這與白血病干細(xì)胞有很大的相似性，表明其是一種腫瘤干細(xì)胞。但是由于當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)技術(shù)等的限制，尚未對(duì)其進(jìn)行分離純化。
TSC特性
極強(qiáng)的致瘤能力
結(jié)節(jié)性硬化癥數(shù)目極其稀少，成瘤能力較普通腫瘤細(xì)胞大數(shù)百倍以上，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展與維持的基礎(chǔ)。
自我更新并多向分化
腫瘤中部分細(xì)胞多向分化的現(xiàn)象在臨床觀察中很早就有發(fā)現(xiàn)：前列腺瘤經(jīng)雄激素治療后可以變成小細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌或者是癌肉瘤；生殖細(xì)胞腫瘤也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榉巧臣?xì)胞腫瘤的類型，包括肉瘤、癌、神經(jīng)外胚層腫瘤以及造血組織惡性腫瘤；大部分混合瘤中雖然腫瘤細(xì)胞有各種不同的組織形態(tài)，但卻具有遺傳同源性，說(shuō)明它們來(lái)源于一個(gè)共同的祖細(xì)胞；單個(gè)大鼠結(jié)腸腺瘤細(xì)胞注射到小鼠，可生成結(jié)腸所有類型細(xì)胞，如黏膜細(xì)胞、柱狀細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞和未分化的腫瘤細(xì)胞。多發(fā)性骨髓瘤中得到的TSC屬于B淋巴細(xì)胞亞群，能自我更新并分化為漿細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。乳腺癌細(xì)胞與腦腫瘤TSC移植到裸鼠，可以生成原來(lái)腫瘤的所有細(xì)胞類型，說(shuō)明TSC具備自我更新與多向分化能力。
TSC與成體干細(xì)胞關(guān)系
腫瘤細(xì)胞突變最早發(fā)生于干細(xì)胞：干細(xì)胞與TSC具有無(wú)限增殖相似的生物學(xué)特性，只需突變獲得過(guò)度增殖能力, 就可以轉(zhuǎn)化成為腫瘤；干細(xì)胞比分化細(xì)胞周期性更新快，壽命長(zhǎng)，突變更容易累積。干細(xì)胞是突變的靶。
表面標(biāo)記表明TSC來(lái)源于成體干細(xì)胞：由于造血干細(xì)胞研究進(jìn)展，白血病干細(xì)胞的分離和表面標(biāo)記測(cè)定較早開始。目前研究發(fā)現(xiàn)，所有幾乎白血病干細(xì)胞與造血干細(xì)胞一致，均為CD34+ ，如所有的急性單核細(xì)胞性白血?。ǔ毙栽缬琢＜?xì)胞性白血?。└杉?xì)胞都為[CD34+, CD38?]。白血病細(xì)胞為[CD34+CD38-Thy-1-]。急性髓性白血病細(xì)胞頻繁發(fā)生染色體易位(8;21),形成AML1-ETO嵌合轉(zhuǎn)錄物?；颊呔徑夂蠊撬柚杏幸徊糠?a href="/hebeideji/8199916123347478780.html">干細(xì)胞仍能合成AML1-ETO融合蛋白，但這部分干細(xì)胞及其子代不能誘發(fā)白血病，在體外能分化為正常的紅細(xì)胞系,細(xì)胞表面標(biāo)記也與正常造血干細(xì)胞幾乎完全一致，為[CD34+CD38-Thy-1+]。說(shuō)明易位最早發(fā)生于正常造血干細(xì)胞，突變?cè)谠煅杉?xì)胞的亞群或子代中發(fā)生，導(dǎo)致白血病的發(fā)生。根據(jù)白血病干細(xì)胞的標(biāo)記與正常造血干細(xì)胞的不同，突變大約發(fā)生于Thy-1的祖細(xì)胞或丟失Thy-1的造血干細(xì)胞。
其他成體干細(xì)胞分離與表面標(biāo)記研究不夠深入，目前難以比較TSC與成體干細(xì)胞的表面標(biāo)記。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)記CD44+在幼稚細(xì)胞、祖細(xì)胞或干細(xì)胞中都是經(jīng)常見到的；而64位乳腺癌患者的觀察證實(shí)，大部分患者的腫瘤細(xì)胞表型與干細(xì)胞表型相同[CK8+,14+,18+;Vi? mentin+，EGFR+] ;對(duì)未成年患者腦腫瘤研究表明，TSC標(biāo)記CD133、musashi-1、 Sox2、melk、 PSP、 Bmi-1和nestin，與神經(jīng)干細(xì)胞完全一致。
TSC與Bmi1
基因參與正常造血過(guò)程，其功能障礙與AML有關(guān)。Bmi?1基因敲除的小鼠干細(xì)胞移植入免疫力摧毀的小鼠，干細(xì)胞可以短期產(chǎn)生血細(xì)胞，8周后，移植細(xì)胞基本消失。說(shuō)明Bmi?1基因?qū)φＱ焊杉?xì)胞的自我更新是必要的[18,19]。
Bmi1
Bim1基因?qū)?a href="/hebeideji/7218812787295895552.html">白血病細(xì)胞的產(chǎn)生也是必要的。Meis1a和Hoxa9癌基因?qū)胄∈蠊撬杓?xì)胞可以產(chǎn)生AML模型。把Meis1a和Hoxa9癌基因?qū)胝Ｐ∈笈cBMI-1基因失活小鼠，都可以產(chǎn)生白血病細(xì)胞。但是Bmi-1基因失活小鼠的白血病細(xì)胞移植入免疫缺陷病小鼠后不能再產(chǎn)生白血病細(xì)胞。所以，Bmi-1基因?qū)Π籽?a href="/hebeideji/8199916123347478780.html">干細(xì)胞的自我更新和維持都是必要的。
干細(xì)胞與TSC有相似的生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制
Wnt、SHH(sonichedgehog)、Notch途徑，也往往調(diào)控干細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，提示機(jī)體一生中細(xì)胞的生長(zhǎng)分化由相似的生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制調(diào)節(jié)，其異?？梢鸺?xì)胞過(guò)度增殖，導(dǎo)致腫瘤。
TSC與干細(xì)胞有相同的起源：我們知道，側(cè)腦室室管膜下層與海馬齒狀回是神經(jīng)干細(xì)胞的起源地。通過(guò)神經(jīng)祖細(xì)胞與其他祖細(xì)胞癌基因神經(jīng)纖維瘤病1與p53抑癌基因突變，可以制造小鼠腦腫瘤模型。這些模型小鼠產(chǎn)生不同的腦腫瘤。影象學(xué)研究表明，這些腦腫瘤雖然可以在廣泛的腦內(nèi)區(qū)域產(chǎn)生，但這些腫瘤都起源于側(cè)腦室與海馬。
TSC效應(yīng)
腫瘤基礎(chǔ)與臨床
TSC理論可以解釋臨床上腫瘤對(duì)放射治療與化療藥物治療不敏感的原因。正常干細(xì)胞擁有排出化療藥物的分子泵，對(duì)化療藥物敏感性低。TSC與正常干細(xì)胞一樣，比較分化細(xì)胞有更好抵御化療與放射治療的能力。
TSC理論認(rèn)為，腫瘤一開始就有轉(zhuǎn)移能力，只要TSC到達(dá)一個(gè)新的區(qū)域，轉(zhuǎn)移將不可避免。
TSC理論對(duì)腫瘤診斷與預(yù)后判斷的影響
慢性粒細(xì)胞白血病中腫瘤細(xì)胞的CD38陽(yáng)性率大于20%的患者，其病情往往處于進(jìn)展期；而CD38陰性的患者預(yù)后較好。
惡性程度高的成神經(jīng)管細(xì)胞瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤比較惡性程度較低的星形細(xì)胞瘤含TSC的比例要高一些。Clarke指出，極度惡性的乳腺癌，其TSC的比例可達(dá)到腫瘤細(xì)胞總數(shù)的25%。
前列腺早期干細(xì)胞突變形成的腫瘤會(huì)表達(dá)一些神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志，象嗜鉻粒蛋白A(CgA)，但不表達(dá)特異性前列腺抗原(PSA) ;源于分化晚期的前列腺干細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PSA，而不是CgA。以此類推，源于分化中期干細(xì)胞的前列腺癌會(huì)同時(shí)表達(dá)CgA和PSA。
針對(duì)TSC進(jìn)行靶向腫瘤治療
傳統(tǒng)的化療藥物主要是通過(guò)篩選能殺滅分裂中腫瘤細(xì)胞的化合物。TSC理論認(rèn)為，只要存在TSC，腫瘤就不可能治愈。所以，腫瘤治療的焦點(diǎn)是殺傷TSC。但是TSC通常處于靜止?fàn)顟B(tài)，只是在增殖時(shí)才開始快速分裂產(chǎn)生子細(xì)胞，所以，按照傳統(tǒng)方法篩選出來(lái)的腫瘤治療藥物與殺滅TSC的要求差異巨大。針對(duì)TSC治療腫瘤已經(jīng)取得一定的進(jìn)展：在80%前列腺癌中表達(dá)的特有標(biāo)記前列腺干細(xì)胞抗原，是前列腺癌治療很好的靶點(diǎn)。靜脈注射前列腺干細(xì)胞抗原單克隆抗體治療前列腺癌，可以延長(zhǎng)荷瘤小鼠的存活時(shí)間，并基本抑制前列腺癌肺轉(zhuǎn)移；針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的重要位點(diǎn)Bmi1進(jìn)行腫瘤免疫治療的研究也正進(jìn)行中。
移植技術(shù)
使用分子芯片技術(shù)，可分析TSC與他們相應(yīng)成體干細(xì)胞基因表達(dá)特征的不同。利用這種差異，可能會(huì)出現(xiàn)既直接針對(duì)TSC，又能保護(hù)成體干細(xì)胞的治療手段；自體造血干細(xì)胞移植中，通過(guò)TSC的特征標(biāo)記，可以去除污染的TSC。
結(jié)語(yǔ)
目前，在血液腫瘤、乳腺癌、腦腫瘤及前列腺癌中，TSC研究取得了一定的進(jìn)展。但是，各種TSC的鑒定與分離、TSC特征以及TSC與成體干細(xì)胞的確切關(guān)系，迫切需要通過(guò)一些嚴(yán)謹(jǐn)而富有想象力的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探索。TSC理論是腫瘤基礎(chǔ)與臨床理論上的突破，必將對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的了解，以及腫瘤的臨床診斷、治療都帶來(lái)深遠(yuǎn)的影響。
干細(xì)胞轉(zhuǎn)移
腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）的某些基本生物學(xué)性能，如CSC啟動(dòng)和維持癌繁殖的能力，符合最終形成轉(zhuǎn)移所必需的條件，已有實(shí)驗(yàn)證明癌干細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移能力。癌干細(xì)胞呈異質(zhì)性，其中含有具轉(zhuǎn)移能力的亞群。癌巢侵襲性邊緣的單個(gè)癌細(xì)胞可發(fā)生上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT），從而變成CSC狀態(tài)。對(duì)播散性瘤細(xì)胞的分析證明其中所含表達(dá)CSC的癌細(xì)胞比原發(fā)灶多。微環(huán)境對(duì)轉(zhuǎn)移CSC具有重要作用。休眠瘤細(xì)胞與CSC有顯著的相似性。微環(huán)境改變與瘤細(xì)胞休眠的起止過(guò)程密切相關(guān)。
癌轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果顯示
（1）癌轉(zhuǎn)移可能源于癌干細(xì)胞
（2）腫瘤的組成具有異質(zhì)性，CSC也含有不同的亞群，包括轉(zhuǎn)移性CSC
（3）CSC具有可塑性與動(dòng)態(tài)性
（4）腫瘤轉(zhuǎn)移的形成與微環(huán)境變化關(guān)系密切。
以上幾點(diǎn)提示在診治腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)考慮的基本對(duì)策
（1）主攻方向是播散性CSC，若果真存在休眠性CSC，如何識(shí)別并消滅之，是應(yīng)予攻克的課題
（2）在治療過(guò)程中，不可忽略關(guān)于腫瘤異質(zhì)性，非CSC群，特別是針對(duì)治療抵抗性亞群和轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞微環(huán)境的綜合治療
（3）針對(duì)CSC的動(dòng)態(tài)性，應(yīng)動(dòng)態(tài)性地對(duì)腫瘤患者進(jìn)行個(gè)性化診斷與治療。
參考資料 >