乳糖不耐受（Lactose intolerance，LI）是指因乳糖酶數(shù)量不足或活性低下引起乳糖吸收不良，繼而引發(fā)的一系列消化道系統(tǒng)癥狀。
乳糖不耐受根據(jù)不同的發(fā)病機制分為4種：先天型乳糖酶缺乏、發(fā)育型乳糖酶缺乏、原發(fā)型乳糖酶缺繼發(fā)型乳糖酶缺乏。主要癥狀是腹瀉、腹脹、腹痛等。臨床上可用α-乳糖氫呼氣試驗、乳糖耐量試驗、糞便乳糖及尿半乳糖檢測進(jìn)行診斷。兒童以繼發(fā)性乳糖不耐受多見，一般隨原發(fā)病好轉(zhuǎn)而好轉(zhuǎn)。有些成人型乳糖不耐受者也可飲用少量牛奶而不出現(xiàn)癥狀。應(yīng)用無（低）乳糖奶粉或無乳糖牛奶以及乳糖酶可治療乳糖不耐受。
全世界許多人都不同程度面臨乳糖不耐受這一問題，與種族、地域密切相關(guān)，發(fā)病率介于15%~100%。據(jù)中國研究統(tǒng)計，新生兒乳糖吸收不良發(fā)生率約為40%，占所有乳糖酶缺乏患兒的12%~30%。
分型
根據(jù)不同的發(fā)病機制，LI可分為4種不同的類型。
先天型乳糖酶缺乏
生后即出現(xiàn)乳糖酶活性的缺乏，是一種嚴(yán)重且罕見常染色體隱性遺傳性疾病，大部分是由于LPH編碼區(qū)域的框架移位或錯義突變導(dǎo)致的蛋白質(zhì)截短，需終身避免含乳糖食物的攝入。
發(fā)育型乳糖酶缺乏
又稱相對乳糖酶缺乏癥，是早產(chǎn)兒多見的乳糖酶缺乏原因。人體腸道黏膜表面的乳糖酶活性自胎齡8周起出現(xiàn)，在胎齡35~37周時開始迅速發(fā)育成熟。早產(chǎn)兒由于錯過乳糖酶發(fā)育的最佳時期，乳糖酶活性低，對乳糖的消化吸收能力差，易出現(xiàn)LI。此類型乳糖酶缺乏為暫時性的，隨著日齡的增長和腸道功能的發(fā)育完善，乳糖酶活性可逐漸增加。
原發(fā)型乳糖酶缺乏
LI的最常見原因是原發(fā)型乳糖酶缺乏，又稱作成人型低乳糖酶癥。人體乳糖酶活性在足月出生后達(dá)到峰值，可持續(xù)至2歲，后隨年齡增長乳糖酶活性逐漸下降，當(dāng)進(jìn)食一定量牛奶或高乳糖乳制品后可能出現(xiàn)胃腸道癥狀，亦稱為“乳糖非持久性”。此類型乳糖酶缺乏在不同人種發(fā)病率差異極大，其中亞洲人最高，發(fā)病率接近100%。
繼發(fā)型乳糖酶缺乏
繼發(fā)型乳糖酶缺乏是一種暫時性LI，常見于細(xì)菌或病毒感染性腹瀉、藥物治療、炎癥性腸病等誘因?qū)е履c黏膜損傷，引發(fā)黏膜中乳糖酶丟失，待絨毛病變修復(fù)后方能分泌足量的乳糖酶，修復(fù)周期一般需數(shù)周至數(shù)月。
病因
乳糖是人類和哺乳動物乳汁中重要的糖類，是一種由葡萄糖和半乳糖組成的二糖。碳水化合物的水解吸收依賴于小腸細(xì)胞膜刷狀緣上的3種雙糖酶；乳糖酶一根皮水解酶（lactase-phlorizin hydrolase， LPH）是其中之一，屬于1型膜糖蛋白，是一種β-半乳糖苷酶，占乳糖酶活性的95%。由此可見，乳糖酶缺乏與乳糖酶-根皮苷水解酶缺乏的含義基本相同。當(dāng)乳糖進(jìn)入小腸后，被乳糖酶水解為兩種容易吸收的單糖，即葡萄糖和半乳糖，繼而進(jìn)入血液循環(huán)供人體利用。小腸乳糖酶的分泌量減少或缺乏時，既可致腸腔滲透壓增高，也可使進(jìn)入放射性腸炎的乳糖被細(xì)菌酵解成乳酸、氫氣等多種氣體，進(jìn)而刺激腸蠕動增加，出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等癥狀。若小腸黏膜缺乏乳糖酶，但并不出現(xiàn)明顯臨床癥狀時，稱為乳糖吸收不良（laetose malabsorption，LM）；若小腸黏膜缺乏乳糖酶，不但引起乳糖吸收障礙，還出現(xiàn)一系列上述臨床癥狀，則稱為乳糖不耐受。
流行病學(xué)
全世界許多人都不同程度面臨乳糖不耐受這一問題，與種族、地域密切相關(guān)，發(fā)病率介于15%~100%。大多數(shù)中國人、非洲人以及半數(shù)西班牙、意大利人具有乳糖酶缺乏。然而，多數(shù)經(jīng)常使用牛奶和奶制品的北歐人并非如此，因此認(rèn)為乳糖酶持續(xù)性是人類基因-文化-飲食協(xié)同進(jìn)化的一種現(xiàn)象。大約70%的人于2~5歲期間LPH活性低于臨界值，并呈逐漸降低趨勢。成人型乳糖酶缺乏與種族相關(guān)，根據(jù)兒童期后LPH的非持續(xù)性檢測，其發(fā)生率在亞洲人為80%～100%，非洲人為70%~95%，美國為15%~80%，歐洲總體為15%~70%，中國漢族成人約為75%~100%。據(jù)中國研究統(tǒng)計，新生兒乳糖吸收不良發(fā)生率約為40%，占所有乳糖酶缺乏患兒的12%~30%。
臨床表現(xiàn)
先天性乳糖酶缺乏（congenital lactase deficiency，CLD）
CLD為常染色體隱性遺傳性疾病，非常少見，但病情嚴(yán)重。生后即有乳糖酶活性的缺乏。主要癥狀是水瀉、腹脹和營養(yǎng)不良。其他雙糖酶及小腸上皮細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)是正常的。
繼發(fā)性乳糖酶缺乏（secondary lactase deficiency，SLD）
SLD是一種暫時性疾病，常繼發(fā)于腸道各種感染性疾病、克羅恩病或發(fā)射性腸炎等，使腸絨毛頂端受損傷而出現(xiàn)乳糖酶的缺乏，發(fā)生乳糖不耐受性腹瀉；待絨毛病變修復(fù)、能分泌足量乳糖酶后腹瀉方能停止，一般需數(shù)周至數(shù)月。
原發(fā)性乳糖酶缺乏（primary lactase deficiency，PLD）
也屬于常染色體隱性遺傳疾病，又謂之成人型乳糖酶缺乏（adult -type hypolactasia，ATH）。妊娠8周時，乳糖酶活性逐漸增加，出生時達(dá)到峰值，但數(shù)月后乳糖酶的活性開始減少，稱為乳糖酶不持續(xù)（lactase non- persistence）。乳糖酶不持續(xù)多于斷奶期開始，直至乳糖酶的表達(dá)降低到無法測出。乳糖酶不持續(xù)或缺乏的主要癥狀是腹瀉、腹脹、腹痛，只是程度不同而已；這是由于乳糖酶的活性與多種因素相關(guān)，一般不會完全消失，仍然能夠消化一些乳糖。
檢查診斷
診斷原則
LI的診斷方法包括氫呼氣實驗、乳糖耐量實驗、糞便還原糖及pH測定、尿半乳糖測定、小腸活檢以及基因檢測等。由于臨床條件及檢測方法的限制，實際應(yīng)用于臨床檢測的方法很少，特別是新生兒抽樣難度大，診斷方法更少。故觀察各種乳制品攝入與腹脹、腹瀉癥狀的相關(guān)關(guān)系，也可作為非醫(yī)學(xué)的粗略診斷方法；臨床上多通過診斷性治療的方法，結(jié)合病史考慮存在LI的患兒，輔助糞便pH值<5.5，維持原喂養(yǎng)下添加乳糖酶或改為無乳糖奶粉喂養(yǎng)后，臨床癥狀消失；停用乳糖酶或恢復(fù)乳糖攝入后癥狀恢復(fù)，可考慮臨床診斷為LI。
檢查方法
氫呼氣實驗
乳糖未被小腸完全分解吸收而直接進(jìn)入放射性腸炎，經(jīng)結(jié)腸細(xì)菌發(fā)酵而產(chǎn)生氫氣；一部分氫氣彌散進(jìn)人血循環(huán)，繼而被肺呼出。呼氣中氫氣濃度以PPM表示，凡攝入乳糖后3h內(nèi)呼氣中氫氣濃度峰值與基礎(chǔ)氫氣值之差（△H2）超過20ppm者為陽性，表示存在乳糖酶缺乏。中國進(jìn)行的隨機雙盲對照試驗表明，在180min內(nèi)收集4次血液標(biāo)本進(jìn)行LHBT檢測，其敏感性可達(dá)90%~100%，特異性為100%，與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)方法比較更加簡練，并且具有很好的一致性。該研究還顯示，LM及LI的檢出率與口服乳糖的劑量明顯相關(guān)，劑量越大，乳糖酶缺乏的檢出率越高。印度的研究認(rèn)為，在乳糖不耐受地區(qū)，口服25g乳糖進(jìn)行LHBT效果最好。不過，當(dāng)小腸細(xì)菌過度生長時，LHBT可出現(xiàn)假陽性；更為重要的是，當(dāng)放射性腸炎存在不產(chǎn)氫的細(xì)菌時，LHBT則可呈假陰性。
乳糖耐量實驗
乳糖酶分解乳糖產(chǎn)生半乳糖和葡萄糖，若乳糖酶缺乏而不能分解乳糖產(chǎn)生葡萄糖，則血清葡萄糖水平呈現(xiàn)平滑曲線，而乳糖耐受者則出現(xiàn)明顯的峰值。巴西和美國學(xué)者聯(lián)合報道了乳糖耐受試驗：禁食8小時后測基線血糖。然后按2g/（kg·d）口服20%的乳糖溶液，最大劑量不超過50g。服用乳糖后30min、60min、90min、120min各檢測血糖1次。若服用乳糖后，血糖較基線水平的增加值小于20mg/dl，說明系乳糖吸收不良，若增加值大于25mg/dL，屬于正常，若增加值介于20～5mg/dL之間，則不能確定。他們經(jīng)過綜合分析后認(rèn)為，血糖較基線水平的增加值<15mg/dL對診斷LI的效果更佳。
糞便還原糖及pH測定
一般用四乙酸鉛氫氧化法檢測糞便乳糖；取2g大便加入5ml蒸餾水，充分?jǐn)嚢桦x心，取上清液加入醋酸鉛粉末0.3g，水浴煮沸1min，再加入氫氧化胺繼續(xù)水浴煮沸3min后靜置。當(dāng)試管內(nèi)有明顯粉紅色沉淀物時說明糞便中含有乳糖。另外，將pH試浸入原糞便標(biāo)本中后1s，對照pH比色卡讀出其pH值。將糞便乳糖≥2+、糞便pH≤5.5定為乳糖陽性。
尿半乳糖測定
采用半乳糖氧化酶法可測定尿中半乳糖水平，反映乳糖酶活性。受試者排空尿液，按體質(zhì)量每千克飲用10ml鮮牛奶，在飲奶后的2h內(nèi)禁食、禁飲；排去飲奶后第1小時的尿液，收集飲奶后第2小時的尿液用于檢測。若標(biāo)本孔呈現(xiàn)紅色較深或與標(biāo)準(zhǔn)孔一致則判斷為乳糖耐受，若呈色較標(biāo)準(zhǔn)孔淺甚至不顯色則判斷為乳糖吸不良或乳糖不耐受。北京大學(xué)第一醫(yī)院等單位聯(lián)合報道，新生兒乳糖酶缺乏發(fā)生率高，乳糖不耐受患兒大便恢復(fù)時間比耐受組患兒長，但腹瀉組與非腹瀉組新生兒大便pH值及尿半乳糖陽性率（65%vs54%）比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，應(yīng)用該法診斷LI的準(zhǔn)確性尚需觀察。
小腸活檢
小腸活檢是檢測乳糖酶是否缺乏的金標(biāo)準(zhǔn)，但該法為有創(chuàng)檢查，較為少用。
基因檢測
有人對數(shù)百個腸黏膜活檢的分析表明，基因型C/C-13910與乳糖酶活性呈負(fù)相關(guān)，而基因型C/T-13910和T/T-13910與乳糖酶活性呈正相關(guān)。有學(xué)者指出，LPH表達(dá)的持續(xù)性與非持續(xù)性與C/T13910位點多態(tài)性相關(guān)，即基因型CC及TT分別與乳糖酶缺乏及乳糖酶持續(xù)相關(guān)。另一些研究認(rèn)為，識別編碼LPH的上游基因C/T-13910和G/A- 22018的突變有利于乳糖酶缺乏的鑒別診斷；但意大利對其中南部地區(qū)1426例病人和1000例健康對照組的調(diào)查結(jié)果表明，基因檢測價值不大。德國報道，嚴(yán)重的CLD是因LPH基因的突變所致。
鑒別診斷
許多疾病的臨床表現(xiàn)與乳糖不耐受相似，需仔細(xì)鑒別。常見的有各種腸炎、非感染性腹痛、牛奶蛋白過敏、腸易激綜合征（IBS）等。
腸炎
細(xì)菌性腸炎常伴發(fā)熱，大便有黏液或膿血，大便鏡檢可有膿細(xì)胞和/或紅細(xì)胞。病毒性腸炎有程度不同的稀水便，常有發(fā)熱。
非感染性腹痛
非感染性腹痛的部位多為臍周，一般為功能性腹痛，無明顯體征及陽性檢查結(jié)果。然而，也有研究證明，兒童乳糖吸收不良是反復(fù)腹痛的原因之一；去乳糖奶粉治療1周內(nèi)92.10%腹痛癥狀消失，且6個月沒有復(fù)發(fā)；但再次給予牛奶攝入又出現(xiàn)腹痛現(xiàn)象。土耳其通過氫呼氣試驗證實，慢性腹痛兒童中，16.3%具有乳糖不耐受。與乳糖不耐受完全不同，食物過敏是Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫紊亂性疾病，食物特異性IgE與食物過敏密切相關(guān)。
牛奶蛋白過敏
牛奶蛋白過敏的患者改用母乳或停用牛奶后腹瀉即止，而乳糖不耐受的患兒對母乳和牛乳都不耐受。當(dāng)然，牛奶過敏也可能和乳糖不耐受同時存在。中日友好醫(yī)院小兒科對34例嬰幼兒非感染性腹瀉的分析表明，19/34為乳糖不耐受，乳糖不耐受合并食物過敏4例，食物過敏5例，其他原因6例。
治療
如果患兒大便次數(shù)不太多，生長發(fā)育狀況良好，即使存在乳糖不耐受，一般也不需特殊治療。
應(yīng)用無（低）乳糖奶粉
有人對124例伴有乳糖不耐受的輪狀病毒性腸炎的研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低乳糖奶粉者，可減少腹瀉時間，2周后即可恢復(fù)到正常喂養(yǎng)狀態(tài)。有人將104例輪狀病毒腸炎患兒分為兩組各52例，對照組進(jìn)行常規(guī)的抗病毒、抗腹瀉治療和補充體液，保持體內(nèi)水電解質(zhì)的平衡，觀察組患兒除此外采用去乳糖飲食喂養(yǎng)，而對照組患兒則繼續(xù)喂養(yǎng)普通奶粉或者母乳喂養(yǎng)。結(jié)果表明，觀察組總有效率為92.31%，對照組總有效率只有23.08%。說明去乳糖飲食對于治療腸道病毒感染及乳糖不耐受引起的腹瀉有較好療效，一般而言，去乳糖奶粉不會影響患兒的正常發(fā)育，短期應(yīng)用者更不會有什么不利影響。韓國報道，通過氫呼氣試驗診斷的31例成人LI患者，服用含乳糖奶粉后，腹痛、腸鳴、腹瀉、腹脹均達(dá)90%左右；換用無乳糖奶粉后癥狀顯著緩解（P<0.0001），AH2值亦由103.7±66.3ppm降低至6.3±4.9ppm。他們首次證實，無乳糖奶粉在治療成人LI時具有很好的價值。也有人通過雙盲對照研究后認(rèn)為，無乳糖牛奶或無乳糖豆?jié){并不能減輕嬰兒易激惹、哭鬧等現(xiàn)象，但數(shù)周內(nèi)癥狀可得以改善。
添加乳糖酶
含乳糖食品可添加乳糖酶以降低乳糖含量。應(yīng)用進(jìn)口乳糖酶制劑（含乳糖酶>4000活性酶單位/包）治療輪狀病毒性腸炎繼發(fā)乳糖不耐受具有確切療效。
應(yīng)用益生菌
美國2016年報道的一項雙盲、隨機對照試驗表明，應(yīng)用嗜酸乳桿菌DDS-1菌株治療乳糖不耐受較安慰劑組顯著有效，在腹瀉、腹部絞痛、嘔吐以及癥狀總評分等方面P值分別為0.033、0.012、0.0002和0.037。
預(yù)防
小腸乳糖酶的發(fā)育受到喂養(yǎng)方式和喂養(yǎng)成分的影響，研究發(fā)現(xiàn)早期腸道喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒比晚喂養(yǎng)早產(chǎn)兒生后10～28天乳糖酶活性大大增加。生后10天母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒比配方乳喂養(yǎng)兒乳糖酶活性高。因此早期喂養(yǎng)能促進(jìn)早產(chǎn)兒乳糖酶活性增加，而乳糖酶活性增加是腸道成熟的標(biāo)志。
預(yù)后
兒童以繼發(fā)性乳糖不耐受多見，一般隨原發(fā)病好轉(zhuǎn)而好轉(zhuǎn)。
研究進(jìn)展
2019年，李洋洋、劉捷、曾超美所著的《嬰幼兒乳糖不耐受研究進(jìn)展》在《中國生育健康雜志》發(fā)表，其研究結(jié)論為LI的發(fā)病機制為乳糖酶的相對或絕對缺乏，在中國嬰幼兒中較常見，嚴(yán)重的LI可引起較嚴(yán)重的不良后果。然而因其臨床癥狀并無特異性，臨床醫(yī)生需注意與腹瀉、腹脹等相關(guān)癥狀進(jìn)行鑒別，及時有效地做出判斷及處理。對于LI的治療以低/去乳糖喂養(yǎng)或添加乳糖酶為主，可以加用益生菌。
2021年，楊遠(yuǎn)、蔡成所著的《新生兒乳糖不耐受研究進(jìn)展》在《國際兒科學(xué)雜志》發(fā)表，研究顯示由于乳糖不耐受與胃腸道疾病癥狀有相似之處，且缺乏簡便有效的檢測方法，新生兒乳糖不耐受常被忽視或與其他胃腸道疾病混淆，易漏診、誤診，導(dǎo)致抗生素、氨基酸配方奶的過度使用。因此，對新生兒乳糖不耐受的早期識別、診斷及治療極為重要。
相關(guān)信息
2024年1月，《中國居民膳食指南》建議，成人每天應(yīng)該攝入300克牛奶或相當(dāng)量的乳制品。但對于有的人來說，每次喝完牛奶輕則腸鳴脹氣，重則腹痛腹瀉，這并不是因為牛奶變質(zhì)，而是出現(xiàn)了乳糖不耐受。乳糖不耐受是因為身體里缺乏可以分解乳糖的乳糖酶，從而導(dǎo)致乳糖在腸道中被細(xì)菌分解，產(chǎn)生大量水分和氣體，造成腸胃不適。但乳糖不耐受并不意味著再也不能喝牛奶，少量多次建立腸道耐受，或是選擇酸奶、奶酪、低乳糖或0乳糖牛奶等，都能夠有效減少乳糖不耐受。最好再和面包、餅干或饅頭等固體食物搭配吃，可“稀釋”牛奶中的乳糖濃度，有效緩解或避免不適癥狀。避免空腹飲奶，空腹時牛奶在胃腸道通過的時間短，其中的乳糖不能很好被小腸吸收而較快進(jìn)入大腸，可加重乳糖不耐受癥狀。建議在正餐時飲奶，也可以在餐后1-2小時內(nèi)飲奶。
參考資料 >
科普丨寶寶一喝奶就拉肚子，可能中招“乳糖不耐受”!.微信公眾平臺.2024-01-17
代謝性疾病 (E70-E90).MediX.2024-01-17
新生兒乳糖不耐受研究進(jìn)展.國際兒科學(xué)雜志.2024-01-17
你喝牛奶會鬧肚嗎？#喝牛奶鬧肚的人有福了#.新浪微博-封面新聞.2024-01-17