達(dá)格列凈（Dapagliflozin）屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，商品名為安達(dá)唐/FORXIGA，目前為片劑，分5mg和10mg兩種規(guī)格，口服給藥，適應(yīng)證包括成人2型糖尿病、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭以及成人慢性腎臟病等。
2012年由百時(shí)美施貴寶和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)，被歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市，2017年3月10獲得中國藥監(jiān)部門審批在國內(nèi)上市，2019年11月11日經(jīng)過醫(yī)保談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，為醫(yī)保乙類處方藥物。進(jìn)入國家醫(yī)保目錄后價(jià)格降至4.36元/片，2023年銷售額超過50億元。
常見的不良反應(yīng)是糖尿病患者酮[tóng]癥酸中毒、血容量不足、尿膿毒癥和腎盂腎炎，導(dǎo)致會(huì)陰壞死性筋膜炎、生殖器真菌感染等。
功效作用
1.用于治療成人2型糖尿病
可在調(diào)整飲食和增加運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上單藥使用，改善血糖。
可在調(diào)整飲食和增加運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，用于單用二甲雙胍降糖效果不好的患者。
可在調(diào)整飲食和增加運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，與胰島素聯(lián)合使用，用于單獨(dú)使用胰島素或者胰島素聯(lián)合口服降糖藥降糖效果不好的患者。
2.用于治療成人心力衰竭
用于治療心力衰竭成人患者中屬于射血分?jǐn)?shù)降低、紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能評(píng)級(jí)在Ⅱ-Ⅳ級(jí)者，可以降低心血管死亡和因心力衰竭發(fā)病而住院的風(fēng)險(xiǎn)。
3.用于治療成人慢性腎臟病
可使成人慢性腎臟病患者的腎小球?yàn)V過率（eGFR)持續(xù)下降風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)和因心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)得到降低。
藥理機(jī)制
達(dá)格列凈屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，而SGLT2是負(fù)責(zé)將腎小管濾過的葡萄糖重吸收進(jìn)入血液的轉(zhuǎn)運(yùn)體，達(dá)格列凈通過抑制對(duì)原尿中葡萄糖的重吸收，使一部分葡萄糖進(jìn)入尿液中，通過尿液排出體外，達(dá)到降低血糖的效果，具有非胰島素依賴性特點(diǎn)。
另外，達(dá)格列凈還可以減少鈉的重吸收，增加鈉向遠(yuǎn)曲小管的輸送，產(chǎn)生包括但不限于降低心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷、下調(diào)交感神經(jīng)活性，以及降低腎小球內(nèi)壓力的作用，從而對(duì)于心力衰竭、慢性腎病具有治療效果。
化學(xué)信息
藥代動(dòng)力學(xué)
空腹服用達(dá)格列凈后2小時(shí)能夠達(dá)到血漿峰值濃度，達(dá)格列凈的平均血漿終末半衰期是12.9小時(shí)。如果服藥時(shí)同時(shí)食用了高脂肪含量的膳食，會(huì)導(dǎo)致達(dá)格列凈血漿峰值濃度降低高達(dá)50%，但這種變化不影響達(dá)格列凈的臨床療效。因此達(dá)格列凈可以與食物同時(shí)服用，也可以不與食物同時(shí)服用。
達(dá)格列凈在人體內(nèi)，主要通過UGT1A9介導(dǎo)的藥物代謝途徑代謝，主要形成達(dá)格列凈3-O-葡糖酸，這是一種不具有活性作用的代謝產(chǎn)物。達(dá)格列凈及其最終代謝產(chǎn)物，主要通過腎臟尿液排出，其次通過糞便排出。
風(fēng)險(xiǎn)與禁忌
不良反應(yīng)
禁忌
藥物相互作用
與1,5脫水葡萄糖醇（1,5-AG）的相互作用：建議不要使用1,5-AG來監(jiān)測(cè)血糖的變化，因?yàn)槭褂眠_(dá)格列凈等SGLT2抑制劑的患者使用1,5-AG測(cè)量血糖會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)的結(jié)果不準(zhǔn)確。建議采用其他方法監(jiān)測(cè)血糖變化。
會(huì)導(dǎo)致尿糖試驗(yàn)陽性：正在服用SGLT2抑制劑的患者不要通過尿糖來監(jiān)測(cè)血糖控制的效果。因?yàn)镾GLT2抑制劑會(huì)導(dǎo)致葡萄糖從尿液中排出，因此出現(xiàn)尿糖陽性的現(xiàn)象，這并不是病理的表現(xiàn)。
特殊人群用藥
需要根據(jù)估算腎小球?yàn)V過率的數(shù)值（eGFR）來調(diào)整用量。如果eGFR在45ml/min/1.73m2以上，推薦在降糖時(shí)初始用量為5mg，每日1次口服；如果患者需加大藥量，可增加至10mg，每日1次口服。如果是其他適應(yīng)證，建議起始劑量為10mg，每日1次口服。
如果eGFR數(shù)值在25~45ml/min/1.73m2之間，建議10mg每次，每日1次口服。
如果eGFR數(shù)值低于25ml/min/1.73m2，則不推薦做起始治療。如果患者已經(jīng)在服用該藥治療，可繼續(xù)口服10mg每次，每日1次口服。可以降低eGFR下降、發(fā)展至終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。
如果是需要透析的患者，則需要禁用。65歲以上老年患者及存在血容量不足風(fēng)險(xiǎn)者，起始治療前需進(jìn)行腎功能評(píng)估。
其它重要風(fēng)險(xiǎn)提示
1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者不要使用達(dá)格列凈治療。
歷史
1.藥物臨床試驗(yàn)重要節(jié)點(diǎn)
臨床數(shù)據(jù)
（一）達(dá)格列凈針對(duì)2型糖尿病單藥治療試驗(yàn)
試驗(yàn)1
在一項(xiàng)總共485例血糖未完全控制的2型糖尿病初治患者參加的為期24周的試驗(yàn)中，試驗(yàn)組服用達(dá)格列凈5mg或者10mg，每日早上服用一次（主隊(duì)列）或晚上服用（次隊(duì)列）；對(duì)照組則服用安慰劑。
24周以后顯示，達(dá)格列凈10mg主隊(duì)列組的糖化血紅蛋白和空腹血糖都得到了顯著的改善。
試驗(yàn)2
在亞洲進(jìn)行的總共393例患者參加的達(dá)格列凈單藥治療3期臨床試驗(yàn)顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的糖化血紅蛋白和血糖控制達(dá)標(biāo)率、體重指標(biāo)等都具有明顯的改善。
（二）達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合使用治療2型糖尿病的試驗(yàn)
試驗(yàn)1
在全球進(jìn)行的總共546例2型糖尿病患者參與的試驗(yàn)，試驗(yàn)組服用二甲雙胍的基礎(chǔ)上再服用達(dá)格列凈5mg或10mg，對(duì)照組只使用二甲雙胍，經(jīng)過24周治療以后，顯示試驗(yàn)組的糖化血紅蛋白和空腹血糖值都得到了顯著的改善，體重也出現(xiàn)了有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降，收縮壓也有所下降。
顯示出了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病具有較為良好的效果。
試驗(yàn)2
在亞洲444名2型糖尿病患者接受了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍的試驗(yàn)組相比對(duì)照組來說，空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、血糖控制達(dá)標(biāo)率以及體重等，改善也都相對(duì)顯著，而且收縮壓也有所下降。
（三）達(dá)格列凈與胰島素聯(lián)合使用治療2型糖尿病的試驗(yàn)
試驗(yàn)1
在全球808名2型糖尿病患者參與的達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的試驗(yàn)中，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素的試驗(yàn)組與安慰劑聯(lián)合胰島素的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組可以使糖化血紅蛋白得到顯著的改善，而且可以使胰島素的使用劑量得到減少，患者的體重也有顯著的下降。
試驗(yàn)2
在亞洲272名2型糖尿病患者參與的達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的試驗(yàn)中，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素的試驗(yàn)組與安慰劑聯(lián)合胰島素的對(duì)照組相比，試驗(yàn)組可以使糖化血紅蛋白、空腹血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率和體重得到明顯的改善。
（四）達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病患者心血管結(jié)局的研究
這是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的研究，總共有17160例患者參與試驗(yàn)，分為達(dá)格列凈治療組和安慰劑治療組，兩組日常都接受正常的抗糖尿病和動(dòng)脈硬化的合并治療。試驗(yàn)結(jié)束的終點(diǎn)是患者第一次發(fā)生心血管死亡或心肌梗死、缺血性腦中風(fēng)，以及首次因發(fā)生心力衰竭而住院等。
結(jié)果顯示，試驗(yàn)組相對(duì)安慰劑組來說，達(dá)格列凈在降低因心衰而住院，或心血管死亡等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
（五）達(dá)格列凈用于射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭治療的試驗(yàn)
這是一項(xiàng)在紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ-Ⅳ級(jí)并且存在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中進(jìn)行的試驗(yàn)，總共有4744例患者參與，分為達(dá)格列凈治療組和安慰劑治療組，結(jié)果顯示試驗(yàn)組相比安慰劑組能夠降低心血管死亡、心衰住院或心衰急癥就診的發(fā)生率，提示達(dá)格列凈用于治療射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭方面有確切療效。
（六）達(dá)格列凈用于慢性腎臟病治療的試驗(yàn)
這是一項(xiàng)慢性腎臟病患者的國際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，納入慢性腎臟病患者4304例，分別使用達(dá)格列凈的治療組和安慰劑的對(duì)照組。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可以使預(yù)估的腎小球?yàn)V過下降的患者減少一半以上，減少進(jìn)展為終末期腎病和心血管死亡的發(fā)生，還降低了因心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)。
使用情況
專利
其他相關(guān)研究
1.沙庫巴曲沙坦、達(dá)格列凈治療血壓偏低的擴(kuò)張型心疾病療效及安全性比較研究
該項(xiàng)研究服用沙庫巴曲纈沙坦組71例，服用達(dá)格列凈組53例，均是擴(kuò)張型心肌病患者，結(jié)果顯示治療6個(gè)月后，達(dá)格列凈組和沙庫巴曲纈沙坦組血鉀、心臟功能指標(biāo)、6分鐘步行試驗(yàn)水平均有升高，但6分鐘步行試驗(yàn)水平達(dá)格列凈組比沙庫巴曲纈沙坦組升高明顯，但沙庫巴曲纈沙坦組更需要注意低血壓和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。
2.關(guān)于達(dá)格列凈減輕小鼠糖尿病性心肌病病變損傷程度的研究
一項(xiàng)以色列、紐約醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)進(jìn)行的關(guān)于達(dá)格列凈減輕小鼠糖尿病心肌病的研究顯示，使用血管緊張素Ⅱ30天制作出來的糖尿病小鼠心肌病模型，然后使用達(dá)格列凈進(jìn)行治療，結(jié)果顯示達(dá)格列凈可以減輕心肌病的損傷，對(duì)于心臟具有保護(hù)作用，可以減輕心臟纖維化，減少炎癥，改善心肌收縮功能等。
3.達(dá)格列凈是否可以對(duì)阿霉素和曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)揮心臟保護(hù)和抗炎藥作用的研究
該項(xiàng)研究是一項(xiàng)國際化的研究項(xiàng)目，通過研究大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，多柔比星和曲妥珠單抗造成心肌損傷，可以被達(dá)格列凈治療后得到緩解，心肌活力可以得到提升，證明了達(dá)格列凈對(duì)于心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。
參考資料 >
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“再降4分錢吧”——一粒抗糖藥的談判過程.人民網(wǎng).2023-04-27
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Bristol Myers Squibb and AstraZeneca announce investigational compound DAPAGLIFLOZIN sustained glycemic control and weight reduction in study of Type2 Diabetes patients inadequately controlled with metformin.astrazeneca.2023-04-27
AstraZeneca presents new positive phase III data on triple therapy approach with dapagliflozin, saxagliptin and metformin for the treatment of type 2 diabetes.astrazeneca.2023-04-27
AstraZeneca presents positive pooled analysis demonstrating the effect of dapagliflozin on albuminuria in hypertensive patients with type 2 diabetes.astrazeneca.2023-04-27
DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)首個(gè)亞組分析結(jié)果再次證明 達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病患者的心血管療效.astrazeneca.2023-04-27
達(dá)格列凈DAPA-CKD研究:空前大幅減少慢性腎臟病患者腎衰及心腎死亡風(fēng)險(xiǎn).astrazeneca.2023-04-27
達(dá)格列凈DAPA-CKD III期研究:對(duì)任何病因慢性腎病患者可延緩腎功能惡化，降低心腎死亡風(fēng)險(xiǎn).astrazeneca.2023-04-27
達(dá)格列凈(商品名:安達(dá)唐)DELIVER III期試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，降低射血分?jǐn)?shù)保留型患者心血管死亡或心衰惡化的風(fēng)險(xiǎn).astrazeneca.2023-04-27
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達(dá)格列凈在歐盟獲批用于治療癥狀性慢性心力衰竭.astrazeneca.2023-04-27
阿斯利康又一糖尿病治療創(chuàng)新藥正式獲批:安達(dá)唐成中國首個(gè)獲批的SGLT2抑制劑.astrazeneca.2023-04-27
達(dá)格列凈慢性腎臟病適應(yīng)癥在中國獲批.astrazeneca.2023-04-27