獲得性免疫耐受是由移植免疫學(xué)家Bob Good提出的著名理論之一。該理論表明，移植物的成功植入與白細(xì)胞嵌合產(chǎn)生的供者特異性耐受密切相關(guān)，維持穩(wěn)定移植物功能所需免疫抑制劑的劑量直接反映了耐受的程度。自Billingham、Medawar及Main等人通過實(shí)驗(yàn)證明同種異體移植物的耐受與供者白細(xì)胞嵌合度高度相關(guān)以來，實(shí)現(xiàn)獲得性免疫耐受已成為臨床移植醫(yī)生追求的終極目標(biāo)。
歷史背景
獲得性免疫耐受的概念最早由英國阿拉伯裔免疫學(xué)家彼得·梅達(dá)瓦（Peter Medawar）在1948年提出。他在一次實(shí)驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，并將其命名為“獲得性免疫耐受”。梅達(dá)瓦的工作為異體器官移植打開了新的可能性，他的研究成果也為他贏得了1960年的諾貝爾獎(jiǎng)。
發(fā)現(xiàn)與發(fā)展
自發(fā)免疫耐受現(xiàn)象
1963年，科羅拉多大學(xué)博爾德分校的一項(xiàng)研究報(bào)告指出，腎同種異體移植的排斥反應(yīng)具有高度可逆性，而不是之前普遍認(rèn)為的不可逆轉(zhuǎn)。這種可逆性被認(rèn)為是可變的獲得性耐受。丹佛移植中心在1962-1963年間完成了46例親屬間的同種異體腎移植，其中有9例受者的移植物保持了超過40年的功能。在這9例中，有7例在接受完全停用免疫抑制劑后7至40年內(nèi)未發(fā)生排斥反應(yīng)。至今仍有8例受者健康存活，他們的移植腎功能已超過42年，成為全球存活時(shí)間最長的功能性移植物。類似的自發(fā)免疫耐受現(xiàn)象也在肝移植受者中被發(fā)現(xiàn)，一些患者在長達(dá)30年的時(shí)間里完全沒有使用免疫抑制劑。日本的一些案例尤其引人注目，這些病例通常是接受父母捐贈(zèng)的肝臟，且術(shù)后免疫抑制劑用量極低。此外，20世紀(jì)60年代進(jìn)行的多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)了這種自發(fā)的免疫耐受現(xiàn)象。
免疫抑制劑的影響
免疫抑制劑的臨床應(yīng)用極大地推動(dòng)了器官移植的發(fā)展。1962-1963年，丹佛移植中心采用硫唑嘌呤輔以強(qiáng)的松治療，使多數(shù)活體同種異體腎移植受者生存期超過了1年。然而，由于免疫抑制方案主要以硫唑嘌呤為基礎(chǔ)，只有在必要時(shí)才使用強(qiáng)的松，因此仍有約15%的移植腎發(fā)生了不可逆的排斥反應(yīng)。為解決這一問題，從1964年起，各移植中心開始在服用硫唑嘌呤的同時(shí)常規(guī)添加大劑量強(qiáng)的松。環(huán)孢素A和他克莫司最初僅作為單一藥物應(yīng)用于臨床，在治療突發(fā)排斥反應(yīng)時(shí)才臨時(shí)加用類固醇藥物。抗人淋巴細(xì)胞球蛋白在1966年首次使用時(shí)，通常只用于預(yù)處理，或在移植后作為強(qiáng)的松的替代品用于治療對(duì)激素耐受型的排斥反應(yīng)。隨著多聯(lián)免疫抑制方案的廣泛應(yīng)用，急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率顯著下降，幾乎不再成為影響移植物長期存活的主要因素。然而，慢性排斥反應(yīng)和長期使用免疫抑制劑帶來的毒副作用一度成為人們面臨的挑戰(zhàn)。值得注意的是，早期器官移植受者中常見的、能夠完全停用免疫抑制劑的耐受現(xiàn)象變得罕見。
機(jī)制探討
實(shí)質(zhì)器官植入的可能機(jī)制
實(shí)質(zhì)器官移植與骨髓移植之間的差異引發(fā)了兩個(gè)關(guān)鍵問題：一是為何幾乎所有實(shí)質(zhì)器官移植都能成功，而這似乎違反了免疫學(xué)的所有基本原則；二是實(shí)質(zhì)器官植入與耐受之間有何關(guān)聯(lián)。這些問題成為了當(dāng)時(shí)的生物學(xué)難題。導(dǎo)致這一困難的根本原因在于實(shí)質(zhì)器官植入無法用常見于小鼠移植耐受模型和臨床骨髓移植中的供者白細(xì)胞嵌合機(jī)制來解釋。學(xué)者們就此現(xiàn)象提出了一些潛在的可能機(jī)制，包括免疫忽視和克隆耗竭清除。
供者白細(xì)胞遷移的作用
1969年，有學(xué)者通過對(duì)男性供肝的女性肝移植受者進(jìn)行染色體核型分析，發(fā)現(xiàn)移植100天后，移植肝的肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞仍保留供者的性別特征，而大多數(shù)骨髓源性的過客白細(xì)胞已被受者細(xì)胞所取代。這一發(fā)現(xiàn)雖然重要，但學(xué)者們?nèi)哉J(rèn)為這種白細(xì)胞嵌合現(xiàn)象僅存在于肝移植中。直至1992年，學(xué)者們才發(fā)現(xiàn)其他類型器官移植受者體內(nèi)也存在多譜系供者白細(xì)胞微嵌合現(xiàn)象。現(xiàn)已明確，實(shí)質(zhì)器官移植和骨髓移植在本質(zhì)上并無區(qū)別，只是供者和受者細(xì)胞的比例不同。在上述兩種類型的移植受者中，存活的少量細(xì)胞群顯然源自移植術(shù)后幾天經(jīng)歷雙重免疫反應(yīng)后幸存的造血祖細(xì)胞或多能干細(xì)胞的后代。推測(cè)移植物的植入發(fā)生在共存的供者和受者相互反應(yīng)導(dǎo)致彼此克隆耗竭和周圍克隆清除之后。白細(xì)胞的遷移可分為兩個(gè)階段：第一階段，供者白細(xì)胞選擇性地遷移到發(fā)生免疫反應(yīng)的宿主淋巴組織中；第二階段為1至3周后，此時(shí)細(xì)胞已逃避了初次的免疫破壞并轉(zhuǎn)移到皮膚和其他非淋巴部位。第二階段通常在30至50天后結(jié)束，最終可以達(dá)到不同程度的白細(xì)胞嵌合。
相似性
無論是感染還是移植，針對(duì)非細(xì)胞疾病性微生物和異體移植物的破壞性免疫反應(yīng)都是相同的。在移植耐受和感染耐受假說中，正是這種高度特異的適應(yīng)性免疫反應(yīng)導(dǎo)致了異體移植物和感染病原體的耗竭和清除。在感染和移植模型中所得的研究結(jié)論被歸納為：抗原的遷移和分布決定了針對(duì)感染、腫瘤、異種或異體移植物的免疫反應(yīng)的發(fā)生。其免疫反應(yīng)結(jié)果可分為三種情況：不反應(yīng)、"完全攜帶者"狀態(tài)以及疾病控制與移植排斥。
臨床意義
可移動(dòng)抗原與抗原特異性T細(xì)胞之間的平衡控制著免疫反應(yīng)的發(fā)生。這一簡單概念對(duì)臨床治療有著重要的指導(dǎo)意義。通過免疫抑制下調(diào)同種T細(xì)胞反應(yīng)，將這種平衡向抗原方向傾斜，是器官移植的基本手段。然而，這也伴隨著機(jī)體對(duì)感染和惡性腫瘤監(jiān)控能力的喪失。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，通過增加輸入的供者白細(xì)胞數(shù)量可以改善移植物的存活情況。然而，臨床研究顯示聯(lián)合輸入供者白細(xì)胞的效果并不理想。移植后過度的免疫抑制治療可能是導(dǎo)致該療法失敗的原因。目前被世界廣泛應(yīng)用于傳統(tǒng)器官移植的免疫抑制不利于誘導(dǎo)耐受。作者建議在所有傳統(tǒng)的和聯(lián)合白細(xì)胞移植的器官移植受者中，同時(shí)或部分采用以下兩種方法來避免上述不令人滿意的結(jié)果：
降低移植后免疫抑制
在自發(fā)耐受的器官移植實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校恍枰鋈魏沃委煛Ｒ驗(yàn)榭构┱叻磻?yīng)微弱到已經(jīng)無需清除供者抗原，供者抗原已經(jīng)被耗竭和清除。隨后這種清除耐受通過微嵌合來維持。在其他嚙齒動(dòng)物中，通過短時(shí)間的使用單一免疫抑制劑可以將普通的排斥反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榻K身耐受。然而在非近交系的人類中，組織相容性和其他因素使得難以預(yù)測(cè)該療法的效果。
受者預(yù)處理
通過在供者抗原到達(dá)前降低機(jī)體免疫反應(yīng)力的方式來清除抗供者反應(yīng)是容易的，同時(shí)也是高度特異性的。在骨髓移植中通過術(shù)前進(jìn)行破壞或清除細(xì)胞來進(jìn)行受者預(yù)處理，但是存在移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)。采用抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白或其他淋巴耗竭性抗體來進(jìn)行受者預(yù)處理被認(rèn)為是一種有效果、比較溫和的方式，并且降低了發(fā)生移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)。
參考資料 >
免疫耐受.醫(yī)學(xué)百科.2024-11-27
免疫耐受形成的機(jī)制.正保醫(yī)學(xué)教育網(wǎng).2024-11-27
獲得性免疫.獲得性免疫.2024-11-27