神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一類(lèi)對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、存活和凋亡起重要作用的蛋白質(zhì)，其成員包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF），腦源性生長(zhǎng)因子(BDNF)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3(NT-3)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4(NT-4)等，這些蛋白質(zhì)是治療神經(jīng)損傷等疾病的潛在藥物標(biāo)靶。
簡(jiǎn)介概述
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ neurotrophin, NT ）是一類(lèi)由神經(jīng)所支配的組織（如肌肉）和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的且為神經(jīng)元生長(zhǎng)與存活所必需的蛋白質(zhì)分子。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通常在神經(jīng)末梢以受體介導(dǎo)式入胞的方式進(jìn)入神經(jīng)末梢，再經(jīng)逆向軸漿運(yùn)輸?shù)诌_(dá)胞體，促進(jìn)胞體合成有關(guān)的蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮其支持神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育和功能完整性的作用。近年來(lái)，也發(fā)現(xiàn)有些 NT 由神經(jīng)元產(chǎn)生，經(jīng)順向軸漿運(yùn)輸?shù)竭_(dá)神經(jīng)末梢，對(duì)突觸后神經(jīng)元的形態(tài)和功能完整性起支持作用。
分類(lèi)和作用
NGF 的發(fā)現(xiàn)是研究生長(zhǎng)因子和激發(fā)尋找其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的里程碑。現(xiàn)已知道， NGF 僅僅是一系列具有促進(jìn)神經(jīng)元存活的分泌因子之一。研究最多的一類(lèi)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ neurotrophins ）。四種主要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子已從哺乳動(dòng)物中分離出來(lái)，它們是： NGF 、腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ brain derived neurotrophic factor, BDNF ），神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 3 （ NT-3 ）和神經(jīng) 營(yíng)養(yǎng)因子 4/5 （ NT-4/5 ）。此外，可能還 有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 6 （ NT-6 ）。
NGF 廣泛存在于人和多種動(dòng)物體內(nèi)。若將 NGF 的抗血清注入新生動(dòng)物，可使幾乎所有的交感神經(jīng)節(jié)受損；而將抗血清注入母鼠則可導(dǎo)致胎鼠感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)缺失。可見(jiàn) NGF 對(duì)交感神經(jīng)元和感覺(jué)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活是必需的。實(shí)驗(yàn)還表明， NGF 能提高基底前腦和紋狀體膽堿能神經(jīng)元的 cAMP 水平，增高膽堿乙移位酶的活性，并對(duì)這些神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活起重要作用。各種 NT 在保護(hù)神經(jīng)元和阻止細(xì)胞凋亡中有不同的作用，但也有一些交叉和重疊。剔除 NT-3 基因可引起皮膚觸 - 壓覺(jué)感受器明顯缺失； DBNF 缺乏的小鼠，其周?chē)杏X(jué)神經(jīng)元數(shù)量減少，前庭神經(jīng)節(jié)嚴(yán)重變性。
受體結(jié)合
已發(fā)現(xiàn)神經(jīng)末梢上有高親和力和低親和力兩類(lèi) NT 受體，高親和力受體是一類(lèi)為 140 kD 的結(jié)合酪氨酸激酶的受體，包括 trk A 、 trk B 和 trk C 受體三種。 Trk A 受體對(duì) NGF 的親和力較高；trk B 受體對(duì) DBNF 和 NT-4/5 的親和力較高；而 Trk C 受體則主要與 NT-3 結(jié)合。各種受體均以二聚體的形式存在，受體激動(dòng)后可促發(fā)胞漿內(nèi)酪氨酸蛋白激酶的磷酸化。低親和力受體是一種 75 kD 的膜蛋白，稱(chēng)為 p75 NTR 。這種受體的數(shù)量遠(yuǎn)比高親和力受體多，約為后者的 7 倍。 P75 NTR 與 Trk A 單體形成的二雜合體能增強(qiáng)與 NGF 特異結(jié)合的親和力。但由兩個(gè) p75 NTR 聚合而成的同源二聚體與 NT 結(jié)合時(shí)，則可引起相反的效應(yīng)，甚至導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
影響神經(jīng)元
隨著無(wú)血清培養(yǎng)神經(jīng)元等技術(shù)的應(yīng)用，在許多組織液和細(xì)胞外基質(zhì)中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些新的特異蛋白質(zhì)分子，也能促進(jìn)神經(jīng)元的增殖、分化和存活。例如，施萬(wàn)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的 睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ ciliary neurotrophic factor, CNTF ）能促進(jìn)受損傷的和胚胎的脊髓神經(jīng)元存活，并在治療人類(lèi)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病中有重要價(jià)值。又如，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF ）在離體實(shí)驗(yàn)中能支持中腦多巴胺能神經(jīng)元的生存，在各種帕金森病動(dòng)物模型上可提高多巴胺能神經(jīng)元的存活率和神經(jīng)末梢的密度而改善其癥狀。此外，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)的還有 白血病抑制因子（ leukemia inhibitory factor, LIF ）、胰島素樣生長(zhǎng)因子 Ⅰ （ 胰島素 like-growth factor- Ⅰ , IGF- Ⅰ ）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（ transforming growth factor, TGF ）、表皮生長(zhǎng)因子（ epidermal growth factor, 西妥昔單抗 ）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ fibroblast growth factor, FGF ）和 血小板源生長(zhǎng)因子（ platelet-derived growth factor, PDGF ）等。
發(fā)現(xiàn)過(guò)程
人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子——神經(jīng)生長(zhǎng)因子（ Nerve Growth Factor, NGF ）首先是由意大利神經(jīng)科學(xué)家 Rita Levi-Montalcini 和美國(guó)生物化學(xué)家 Stanley Cohen 于 1956 年分離成功； Cohen 還意外發(fā)現(xiàn)了另一種能促進(jìn)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化的生長(zhǎng)因子，因而將該因子命名為表皮生長(zhǎng)因子（ Epidermal Growth Factor, 西妥昔單抗 ）。為此， Levi-Montalcini 和 Cohen 于 1986 年共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
神經(jīng)生長(zhǎng)因子的發(fā)現(xiàn)過(guò)程可追溯到 20 世紀(jì) 20~30 年代。美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家 Samuel Randall Detwiler 和美國(guó)胚胎學(xué)家 Viktor 漢堡包 那時(shí)就已發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元所支配的靶細(xì)胞在神經(jīng)元存活中具有重要作用。他們觀察到，兩棲綱胚胎背根神經(jīng)節(jié)中的感覺(jué)神經(jīng)元數(shù)量可因移植外加的肢芽（ limb bud, 指胚體外側(cè)壁在將來(lái)發(fā)生四肢的區(qū)域向外膨出而形成的隆起）到靶細(xì)胞中而增加。相反，神經(jīng)元數(shù)量可因去除正常的靶細(xì)胞而明顯減少。他們認(rèn)為，由靶細(xì)胞引起的神經(jīng)元數(shù)量改變是靶細(xì)胞影響成神經(jīng)細(xì)胞增生與分化的反映。但在 40 年代，這種解釋受到意大利年輕的神經(jīng)科學(xué)工作者 Rita Levi-Montalcini 的質(zhì)疑，因?yàn)樵谒膶?shí)驗(yàn)中，她驚奇地發(fā)現(xiàn)在胚胎的發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)元死亡是完全正常的事。 1947 年秋， Levi-Montalcini 接受 Viktor 漢堡包 教授的邀請(qǐng)前往美國(guó)參加他的工作，并重復(fù)她自己許多年前在雞胚上所做的實(shí)驗(yàn)，這是 Levi-Montalcini 一生中的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，后來(lái)她在自傳中如是寫(xiě)道。在關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)中，她和 Viktor Hamburger 證實(shí)了與保留完整的肢芽的雞胚相比，去除雞胚的肢芽將導(dǎo)致更多的感覺(jué)神經(jīng)元死亡。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)細(xì)胞也發(fā)生正常死亡。 Hamburger 后來(lái)證實(shí)在胚胎發(fā)育過(guò)程中在雞脊髓外側(cè)運(yùn)動(dòng)柱中生成的肌萎縮側(cè)索硬化約有一半是注定要死亡（凋亡）的。而且，在類(lèi)似于對(duì)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的那些實(shí)驗(yàn)中， 漢堡包 發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡數(shù)量可因去除靶細(xì)胞而增加或因外加肢芽而減少。所以肌肉靶的大小對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活是極為重要的。現(xiàn)在知道，神經(jīng)元過(guò)度生成過(guò)程后的死亡幾乎發(fā)生在中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的任何部位。
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