埃博霉素(epothilone)是一類大環(huán)內(nèi)類化合物，由德國(guó)國(guó)家生物技術(shù)中心(GBF)的G. H?fle等人于1993年首次報(bào)道。從粘細(xì)菌亞目的纖維堆囊菌菌株發(fā)酵液中可以分離埃博霉素，其主要組分為Epothilone A和B。
它們具有的類似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚的活性使它成為了新一代抗有絲分裂藥物，其作用機(jī)制與紫杉醇類藥物類似，可與微管蛋白結(jié)合導(dǎo)致癌細(xì)胞無(wú)法順利進(jìn)行有絲分裂，進(jìn)而使癌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。埃博霉素在抗腫瘤譜、抗腫瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均優(yōu)于紫杉醇，有望發(fā)展成為比紫杉醇更有效的抗腫瘤藥物。
結(jié)構(gòu)
發(fā)現(xiàn)
1995年，默克研究院的糖尿病Bollag等在大規(guī)模篩選微管抑制劑時(shí)發(fā)現(xiàn)一株纖維堆囊菌SMP 44的發(fā)酵提取物具有抑制微管解聚的活性，經(jīng)分析鑒定該活性組份為Epothilone A和B，它與紫杉醇具有相同的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)制，并且對(duì)多重耐藥腫瘤細(xì)胞和耐紫杉醇的腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)強(qiáng)大的抗癌活性。
除具有活性方面的優(yōu)勢(shì)之外，埃博霉素具有較紫杉醇簡(jiǎn)單的化學(xué)結(jié)構(gòu)和良好的水溶性，而且可以發(fā)酵法生產(chǎn)。因此從1995年發(fā)現(xiàn)Epothilone的微管解聚抑制活性以來(lái)，其相關(guān)研究已引起全球的極大的熱情和關(guān)注。
作用機(jī)制和前景
Epothilones的抗腫瘤機(jī)制是與微管的α, β- 微管蛋白異二聚物的β亞單位結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白的聚合，抑制它的解聚,使細(xì)胞不能進(jìn)行正常的有絲分裂,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Epothilones具有廣譜抗腫瘤活性，它對(duì)乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌等人類腫瘤的IC50均在納摩爾級(jí)別。
科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，雖然埃博霉素的作用機(jī)理與紫杉醇相似，但埃博霉素在許多方面優(yōu)于紫杉醇：抗癌活性比紫杉醇高；能抑制所有的對(duì)紫杉醇過(guò)敏的或?qū)ψ仙即伎顾幍哪[瘤細(xì)胞；對(duì)有多種抗藥性的癌癥有較好的治療效果；對(duì)一些多種藥物治療未果的癌癥病人依然有治療效果；不受細(xì)胞排毒蛋白（PhosphoglycoproteinEffluxPump）的作用，故沒(méi)有紫杉醇類的抗藥性問(wèn)題。此外，由于化學(xué)結(jié)構(gòu)比紫杉醇簡(jiǎn)單，埃博霉素具有更好的化學(xué)修飾與優(yōu)化潛力。在國(guó)外，埃博霉素B及其某些類似物已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。這個(gè)事實(shí)也驗(yàn)證了上述結(jié)論。不過(guò)，研究還發(fā)現(xiàn)，埃博霉素仍然存在一些毒副作用。要解決埃博霉素本身作為藥物的某些缺陷，我們必須對(duì)埃博霉素進(jìn)行更多更廣的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以期得到藥性更為優(yōu)異的抗癌新藥。然而，由于目前沒(méi)有有效的埃博霉素快速合成方法，對(duì)其結(jié)構(gòu)改造非常不充分。所以，以埃博霉素為成都先導(dǎo)分子進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)，具有極大的潛力。
詳細(xì)資料
至2010年，已有六種埃博霉素類化合物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)：百美時(shí)百時(shí)美施貴寶（Squibb）公司的埃博霉素B的另一個(gè)半合成類似物BMS-310750；諾華制藥（Novartis）公司的埃博霉素B（EPO906）及其類似物（ABJ879）；還有羅氏制藥（Roche）公司的埃博霉素D(KOS-862)和埃博霉素D的類似物 KOS-1584；以及先靈（Schering）公司的埃博霉素B的類似物ZK-Epo。大量的臨床研究結(jié)果顯示出該類化合物有極大的藥用價(jià)值。
2007年10月16日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)ix-abepilone上市，是第一個(gè)批準(zhǔn)上市的epothilones類似物，主要作為晚期乳腺癌的用藥，能夠與卡培他濱聯(lián)合用于環(huán)類抗生素和紫杉治療失敗后的轉(zhuǎn)移或局部惡性乳腺癌的治療，也可單獨(dú)用于蒽環(huán)類、紫杉烷和卡培他濱治療失敗后的轉(zhuǎn)移或局部惡性乳腺癌的治療。
我國(guó)的山東大學(xué)、中科院中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所、齊魯工業(yè)大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)在埃博霉素的菌種篩選、化學(xué)合成、發(fā)酵生產(chǎn)、制劑開(kāi)發(fā)等方面最早開(kāi)展了相關(guān)研究。隨著研發(fā)工作的深入，埃博霉素終將在人類癌癥治療方面發(fā)揮巨大作用。
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