鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式，是在2012年由哥倫比亞大學(xué) Brent Stockwell 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的。
鐵死亡發(fā)生的主要機(jī)制是：在二價鐵或酯[zhǐ]氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽系統(tǒng)）的調(diào)控核心酶GPX4的降低。
截至2023年6月，已知有兩種鐵死亡監(jiān)測機(jī)制，一種是由谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）介導(dǎo)的，通過將磷脂過氧化物還原為相應(yīng)的磷脂醇來防止鐵死亡；另一種是由FSP1、DHODH、NOS2、GCH1等酶介導(dǎo)的，這些酶產(chǎn)生具有自由基捕獲抗氧化劑（RTA）活性的代謝物，從而終止磷脂過氧化，抑制鐵死亡。
簡介
鐵死亡的主要機(jī)制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽過氧化物酶4-GPX4）的表達(dá)量的降低。
主要特征
（1）細(xì)胞形態(tài)方面，鐵死亡會導(dǎo)致細(xì)胞線粒體變小，膜密度增高，嵴減少。細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。
（2）細(xì)胞成分方面，鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化。
主要作用
目前發(fā)現(xiàn)鐵死亡與自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤（癌癥）、心臟疾病（心血管疾病）等密切相關(guān)，研究鐵死亡有助于深入認(rèn)識這些疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制并為藥物研發(fā)提供指導(dǎo)，且因其發(fā)揮關(guān)鍵作用被視為極具潛力的治療靶標(biāo)。
發(fā)生機(jī)制
（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶在細(xì)胞內(nèi)是唯一一個用于脂質(zhì)體過氧化物還原的GPX(谷胱甘肽過氧化物酶)。GPX4作用體現(xiàn)于，GPX4可以使得脂質(zhì)過氧化的過氧鍵轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，失去其過氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶標(biāo)有：System Xc-體系（負(fù)責(zé)將GSH的合成原料半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)）、谷氨酸半胱氨酸連接酶、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶、ND脫氫酶、(半胱氨酸)消耗等等。
（2）GPX4失活：除了間接作用于激活GPX4酶的GSH，還可以直接消除GPX4。如GPX4抑制劑、鯊烯合酶、HMG-CoA還原酶。
（3）鐵離子輸入與鐵離子還原：向細(xì)胞中輸入鐵離子，并且保證鐵離子以二價鐵的形式大量存在，亞鐵離子通過芬頓反應(yīng)可啟動脂質(zhì)體過氧化。
參考資料 >
Autophagy (IF 13.4) | 中美研究者基于蛋白質(zhì)組學(xué)揭示鐵死亡過程的關(guān)鍵膜蛋白HPCAL1及其調(diào)控機(jī)制.上海吉凱基因醫(yī)學(xué)科技股份有限公司 .2024-03-02
Cell:姜學(xué)軍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鐵死亡全新監(jiān)測機(jī)制，受性激素調(diào)控，帶來癌癥治療新思路.澎湃新聞.2024-03-02
鐵死亡與腦卒中.中國組織工程研究.2024-03-02
許大千/呂志民團(tuán)隊(duì)揭示肌酸代謝重塑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡防御的重要機(jī)制.澎湃新聞.2024-03-02
新研究發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的致命弱點(diǎn).今日頭條+科技日報.2021-08-30
亞鐵與多硫協(xié)同誘發(fā)細(xì)菌鐵死亡及抗菌應(yīng)用.今日頭條+光明網(wǎng).2021-08-30