Fractalkine是由373個(gè)氨基酸組成的大分子蛋白，含有多個(gè)結(jié)構(gòu)域。在結(jié)構(gòu)上Fractalkine與諸如CX奔馳CLS級(jí)、CCLs和XCLs等其他趨化因子不同，它有膜結(jié)合型和分泌型兩種形式。
簡(jiǎn)介
1 Fractalkine 根據(jù)N末端保守半胱氨酸結(jié)構(gòu)基序的前兩個(gè)半胱氨酸數(shù)目和空間不同，趨化因子可分成4個(gè)亞科：C-、 CC-、CXC- 和 CX3C-類(lèi)趨化因子（其中C指半胱氨酸，X可以是任何氨基酸）。Fractalkine ( Fkn ,CX3CL1)于1997 年發(fā)現(xiàn)，是目前CX3C -類(lèi)趨化因子中唯一成員。鼠CX3C基因定位于8號(hào)染色體中心區(qū)，而人類(lèi)Fractalkine定位于人16號(hào)染色體q13片段。
1.1 Fractalkine的結(jié)構(gòu)
膜結(jié)合型Fractalkine的N端在細(xì)胞外，C端在細(xì)胞內(nèi)，其胞外域前76個(gè)氨基酸構(gòu)成特異性的趨化因子結(jié)構(gòu)域（CXXXC，兩個(gè)半胱氨酸之間插入3個(gè)氨基酸）。因此，膜結(jié)合型Fractalkine是由四個(gè)部分構(gòu)成，它們分別是：前76個(gè)氨基酸構(gòu)成的趨化因子區(qū)域、與細(xì)胞膜相連的粘蛋白樣莖狀結(jié)構(gòu)、跨膜域以及37個(gè)氨基酸組成的胞內(nèi)域。炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1、干擾素(IFN)-γ等可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上膜結(jié)合型Fractlkine的表達(dá)。
分泌型Fractalkine的分子量為95kD，推測(cè)可能是在膜基部通過(guò)TNF-α轉(zhuǎn)換酶蛋白(ADAM17) 和ADAM10水解生成。這種水溶性的Fractalkine結(jié)構(gòu)上只含有趨化蛋白功能區(qū)和一部分粘蛋白樣結(jié)構(gòu)區(qū)，對(duì)單核細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞有較強(qiáng)趨化活性。可能因?yàn)閮?nèi)皮組織是白細(xì)胞滲出的第一道屏障，因此內(nèi)皮細(xì)胞上Fractalkine的性質(zhì)和功能，決定了它在炎癥部位控制炎性滲出上發(fā)揮關(guān)鍵作用。
1.2 Fractalkine的受體
CX3CR1是Fractalkine的特異性受體，屬于趨化因子受體超家族，具有7次跨膜G-蛋白偶聯(lián)結(jié)構(gòu)域。其基因定位于3p21 - 3pter ，臨近CCR基因族。CX3CR1主要在細(xì)胞毒性效應(yīng)淋巴細(xì)胞（包括NK細(xì)胞、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）上表達(dá)，是細(xì)胞毒性效應(yīng)淋巴細(xì)胞上一種高選擇性的趨化因子受體和表面標(biāo)志，而這些細(xì)胞高表達(dá)穿孔素和顆粒酶B等細(xì)胞顆粒。
但最近發(fā)現(xiàn)血小板也能表達(dá)功能性CX3CR1，用Fractalkine孵育血小板就可引起CX3CR1依賴(lài)的血小板激活和粘附。除了粒性白細(xì)胞和血小板外，平滑肌細(xì)胞在Fractalkine的刺激下也可表達(dá)CX3CR1。
1.3 Fractalkine的功能
Fractalkine具有趨化功能，參與白細(xì)胞特別是吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的游走和活化，同時(shí)又表現(xiàn)粘附作用, 介導(dǎo)細(xì)胞間粘附，這與其他趨化因子不同。最近發(fā)現(xiàn)它還具有其它多種潛在功能, 例如增強(qiáng)細(xì)胞粘附、介導(dǎo)免疫損傷等。
在認(rèn)識(shí)Fractalkine以前，人們認(rèn)為所有的趨化因子都以可溶性形式分泌，且必須先與細(xì)胞表面的蛋白聚糖和葡糖胺聚糖等結(jié)合，才能與白細(xì)胞表面特異性受體作用，通過(guò)G-蛋白依賴(lài)機(jī)制觸發(fā)粘附分子整合素家族活化，進(jìn)一步引起白細(xì)胞的粘附和遷移。而Fractalkine的趨化因子區(qū)域表達(dá)在細(xì)胞膜外粘蛋白樣莖狀結(jié)構(gòu)頂部，它本身又是一種粘附分子，因此，不需要與蛋白多糖或其他粘附分子結(jié)合，即不依賴(lài)于整合素而發(fā)揮作用。在靜態(tài)或生理流速情況下，表達(dá)CX3CR1的細(xì)胞能迅速與膜結(jié)合型Fractalkine或表達(dá)Fractalkine的細(xì)胞高親和力結(jié)合。除固有的粘附功能外，F(xiàn)ractalkine與CX3CR1相互作用也可通過(guò)G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)換，從而提高整合素結(jié)合配體的能力。
可溶型Fractalkine能誘導(dǎo)NK細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)移和釋放顆粒，從而提高其細(xì)胞溶解作用，這種作用呈劑量依賴(lài)和百日咳毒素敏感性。與NK細(xì)胞類(lèi)似，表達(dá)CX3CR1的CD8T細(xì)胞和CD4T細(xì)胞可以終末分化為具有細(xì)胞毒性顆粒的效應(yīng)細(xì)胞，過(guò)量細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞活化將導(dǎo)致血管和組織損傷。
Nishimura M等研究發(fā)現(xiàn)除了可溶型Fractalkine具有原始趨化功能外，膜結(jié)合型Fractalkine還能提高其他趨化因子對(duì)CX3CR1陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的趨化作用。當(dāng)存在膜結(jié)合型Fractalkine時(shí)，趨化因子MIP-1β和IL-8(受體分別是CCR5和CXCR1)對(duì)CD8T細(xì)胞(CX3CR1+/CCR5+)和NK細(xì)胞(CX3CR1+/CXCR1+)的趨化功能明顯提高。因此，炎癥內(nèi)皮通過(guò)表達(dá)Fractalkine迅速?gòu)难褐胁东@細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞(CX3CR1陽(yáng)性細(xì)胞)，并促使它們轉(zhuǎn)移到組織中發(fā)揮作用。
作用功能
最近有研究表明Fractalkine除了趨化功能和粘附作用外，還可以激活血管活性氧簇使NO生物利用度下降而誘導(dǎo)血管功能異常，提示Fractalkine/CX3CR1可能與血管功能異常或心血管疾病有關(guān)。
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